灯盏花制素的临床应用和药理研究综述

学科分类号（二级）180本科学生毕业论文（设计）题目灯盏花制素的临床应用和药理研究综述姓名学号院、系生命科学学院专业生物科学指导教师职称（学历）教授2014年5月15日摘要：灯盏花制剂是从灯盏花中提取的主要的黄酮类有效物质，其主要成分是是灯盏花素，以灯盏乙素为主，含有少量灯盏甲素。灯盏花素具有广泛的生理活性，经临床验证灯盏细辛对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿病、冠心病也有一定疗效，近年来对其研究主要集中在心、脑、肝、肾等方面的临床作用和药理分析。关键字：灯盏花素；临床作用；药理分析引言：中草药灯盏花是菊科飞蓬属野生草本植物，具有散寒解表，活血舒筋，止痛消积的功能。多年生草本，高20～30厘米。根状茎木质，粗厚或扭成块状，斜升或横走，分枝或不分枝，具纤维状根，颈部常被残叶的基部。叶主要集中于基部，基部叶密集，莲座状，花期生存，倒卵状披针形或宽匙形，全缘，顶端钝或圆形，具小尖头，基部渐狭或急狭成具翅的柄，产于湖南、广西、贵州、四川、云南及西藏等省区。常见于海拔1200-3500的中山和亚高山开旷山坡，草地或林缘。外形及植株的高低多变异，叶形及毛茸也常有变化。一、心血管方面1.1临床作用灯盏花素对心脑血管具有保护作用。大量研究表明，保护缺血再灌注脑组织、保护神经元与防治细胞毒性、调节血管内皮功能、缓解脑血管痉挛、改善微循环，降低血脂、逆转高血压心肌、调节免疫及减轻炎性反应、抑制血小板凝集、间质及血管重构、改善心肌僵硬度、抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖,减少胶原生成和沉积,降低肺动脉高压、促进纤溶活性。1.2药理分析1.2．1抗血栓形成高血压血管重构主要表现为血管平滑肌细胞肥大增生及血管周围胶原增加。周建中等研究发现：灯盏细辛注射液对自发性高血压大鼠的心肌、间质及血管重构具有逆转作用。灯盏细辛组血管壁变薄,管腔扩大,血管周围I型胶原减少，从而改善血管顺应性,逆转血管重构。其逆转机制除与血压下降有关外,可能主要与血管平滑肌细胞蛋白激酶C(PKC)抑制有关。近来Tao发现灯盏细辛中的黄芩苷能抑制1一氨酪酸转移酶(GABA—T)，而灯盏乙素能抑制琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)，二者的协同作用可增加脑组织中1一氨酪酸(GABA)的浓度，从而对中枢神经系统产生影响。这也为黄酮类化合物对中枢神经系统的影响提出了新的作用机制。灯盏细辛注射液可能通过维持凝血一抗凝血以及纤溶的相对平衡改善心肌缺血。灯盏花素以电压依赖的方式阻断心肌细胞膜的ca2+通道，使Ca2+内流减少，心肌收缩力减弱，降低心肌细胞自律性，心肌耗氧量减少。灯盏花素注射液具有抗脂质过氧化反应、调整血栓素A／前列环素(TXA／PGl2)平衡和保护血管内皮细胞及促进损伤血管内皮细胞修复的作用。此外，灯盏花素可减少缺血再灌注损伤时的心肌细胞凋亡，其机制可能与其上调凋亡抑制基因bcl一2表达有关。灯盏乙素可通过阻断肌浆网的Ca2+／ATP酶和电压依赖型Ca2+通道增加大鼠胸部主动脉平滑肌细胞内的Ca“浓度¨1。1.2.2抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖,减少胶原生成和沉积,降低肺动脉高压王昌明等研究发现,灯盏花素对原代培养的牛肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖有明显的抑制作用,而且主要是细胞周期的G0/G1到S期受抑制,其机制可能为灯盏花素对蛋白激酶C的抑制;陈少贤等应用原位杂交方法,发现灯盏花素可明显减少大鼠慢性低氧所致肺动脉管壁I型前胶原mRNA的增加,但对肺动脉管壁Ⅲ型前胶原mRNA无明显影响,表明灯盏花素对于降低低氧性肺动脉高压,抑制肺动脉管壁胶原的生成和沉积具有一定的作用;周浩等〔6〕研究发现,灯盏花素能明显抑制慢性低氧肺动脉高压大鼠肺组织PKCt、PKCm、PKCc、PKCm/PKCt的百分比以及肺细小动脉管壁PKC的表达,并推测灯盏花素抑制PKC的活化和表达可能是其抑制慢性低氧肺动脉高压和肺血管重构的重要作用机制之一。丁毅鹏〔7,8〕等通过对灯盏花素对低氧肺动脉平滑肌细胞蛋白激酶CmRNA表达影响的观察发现,灯盏花素不仅可抑制PKC活性,对低氧情况下PASMC中PKCmRNA的表达增加也有抑制作用;而在观察其对大鼠不同低氧时间肺动脉平均压(mPAP)、血清一氧化氮(Nitricoxide,NO)及内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)含量的影响,并与单纯低氧组对照时发现:单纯低氧组大鼠mPAP和血清ET-1含量在低氧5、14和28d均明显增高(P0.01),血清NO明显降低(P0.01)。灯盏花素治疗组mRAP和血清ET-1含量在低氧5、14和28d均较单纯低氧组明显降低(P0.01),血清NO含量明显升高(P0.01)，提示灯盏花素降低大鼠慢性低氧性肺动脉高压,可能是通过增加血清NO、降低ET-1含量发挥其作用的。1.2.3抑制血小板聚集,促进纤溶活性,抗血栓形成凝血过程是一个多因子参与的复杂过程,既可由血管内膜损伤激活的“内源途径”引发,也可由血管外的凝血因子与血液接触而启动的“外源途径”引发,但它们最后都通过激活凝血因子X完成凝血过程。血小板膜表面具有促凝活性物质,称为血小板第3因子(PF3),是内凝性凝血系统的重要组成部分,当PF3缺乏或受抑时,其复钙时间会延长。纤溶是体内重要的抗凝血过程,体内纤溶酶原在各种激活物的作用下转化为具有催化活性的纤溶酶,再将整个纤维蛋白降解成多个小肽。王影等通过测定凝血时间(CT)、凝血酶原时间(PT)、血小板第3因子(PF3)和优球蛋白溶解时间(ELT),从抗凝机制的不同角度研究灯盏花素的抗凝作用,结果发现灯盏花素能显著延长CT、PT,抑制PF3活性,缩短ELT,提示灯盏花素的抗凝血作用是通过影响PF3和凝血因子V而实现的,并能显著提高纤溶活性。盛净等研究发现,灯盏细辛能明显改善尿激酶溶栓后小板聚集率、血小板血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列环素等方面的变化,并且能升高血中组织型纤溶酶原激活物(tPA)、抗凝血因子Ⅲ(AT-Ⅲ)浓度,降低纤溶酶原激活物的抑制物(PAI)浓度,从而使冠脉溶栓治疗后再通率增加,再闭塞减少。二、脑部方面2.1临床作用保护脑缺血区神经元和神经细胞,减轻脑缺血所致的神经功能缺损临床神经功能评分、流式细胞分析和原位末端标记等方法,分别对缺血、缺血再灌注及灯盏花素治疗组鼠脑梗塞面积、神经功能缺失征象、鼠脑缺血边缘区神经细胞的凋亡进行观察和比较,结果发现,灯盏花素能明显减小实验性大鼠脑缺血后脑梗塞面积,减轻脑缺血后神经功能缺损,显著减少缺血边缘区神经细胞凋亡数量,减缓缺血区神经元损害,具有显著的脑保护作用。2.2药理分析拮抗超氧化自由基,减少脑组织缺血及再灌注损害,减轻脑水肿,保护脑组织。应用灯盏花素治疗脑梗患者,患者血清超氧化物歧化酶(SOD)含量升高,丙二醛(MDA)含量降低,1周后均达正常水平,表明灯盏花素具有拮抗超氧化自由基作用。灯盏花素能抑制海马羟自由基(-OH)产生,减轻脑缺血再灌注海马的损伤。利用沙土鼠脑缺血再灌注模型研究发现,灯盏花素可通过增加海马ATP含量和Na2+,K+—AT-Pase活性,保护海马CAl区锥体细胞。研究发现:脑缺血再灌注后血清胞浆酶含量及fos蛋白表达明显增加(P0.01),灯盏花注射液可明显降低脑缺血再灌注后血清胞浆酶含量,下调fos蛋白高表达,说明灯盏花素注射液能减轻脑细胞膜损害的程度,抑制胞酶的活性,还能抑制c-fos基因受到创伤或刺激时基因转录,从而下调fos蛋白,保护脑组织。灯盏花素能明显降低SD大鼠脑梗死体积、脑水肿的程度、血清白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)活性,表明灯盏花素抑制脑缺血再灌注损伤时炎性细胞因子的产生。三、肝脏方面3.1临床作用增强肝脏解毒功能，减轻转氨酶代谢异常及蛋白代谢的异常程度，对硒所致肝脏毒性的拮抗作用也与其清除自由基的作用有关。同时灯盏花还有改善糖尿病肾病(DN)血液流变的功效3.2.药理分析3.2.1清除自由基的作用体外实验表明灯盏花素能有效清除由Na2SeO3产生的活性氧自由基(ROS),动物实验表明灯盏花素有效拮抗最高摄入量(UL)硒所致的毒性,UL硒能降低大鼠肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和硫氧还蛋白还原酶(TRmRNA)表达水平及活性,灯盏花素能增加补硒大鼠肝脏中GSH-Px和TRmRNA表达水平和活性。3.2.2改善糖尿病肾病(DN)血液流变的作用机理研究发现灯盏花素对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病鼠血糖无明显影响,但对血TG有一定的降低作用,对血TC无明显影响。HE染色证实灯盏花素治疗对肝细胞保护效果较好,脂质沉着较少。肝组织冷冻切片油红O染色观察到灯盏花素可抑制肝内脂质沉积。另外灯盏花素治疗还可降低肝内丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性。其作用机制部分与抑制肝内脂肪浸润、氧化应激及巨噬细胞浸润增加有关。四．肾脏方面4.1临床作用提高DN肾脏抗氧化能力,降低氧化应激,保护肾脏组织4.2.药理分析Tan等H1的研究发现，灯盏花素对伴刀豆球蛋白A(ConA)诱导的小鼠肝损伤具有保护作用。其机制可能与抑制核转录因子KB一肿瘤坏死因子Ot一诱导型氮氧化物合酶(NF—KB—TNF—d—iNOS)转导通路有关。灯盏花素可明显扩张’肾的微血管，有效增加肾血流量和肾小球滤过率，从而改善蛋白尿，调整肾组织的代谢，改善肾的微循环，其机制可能与抑肾小球转化生长因子B．(TGF—B，)与结缔组织生长因子(CTGF)过高表达有关。五．肺、眼方面灯盏花注射液射液能减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化，部分机制与抗氧化有关。灯盏花素肺部给药对肺组织因子(TF)的产生具有抑制作用，能够减轻内毒素(LPS)致大鼠的急性肺损伤(Au)，但其确切作用机制还有待进一步研究，研究发现灯盏细辛对肺缺血一再灌注损伤具有防治作用，其机制可能与其抑制细胞核因子KB(NF—KB)活化，从而减少中性粒细胞浸润、抑制炎症损伤有关。灯盏花素能减轻急性高眼压后视网膜视神经节细胞的组织学改变，并改善高眼压后视神经轴浆的运输功能。此外，灯盏乙素在体外能抑制I型人类免疫缺陷病毒HIV一1(1iB)、HIV一1(74V)和HIV—l(KM)018三亚型病毒的复制；而GohD¨u则证实灯盏花素能诱导人结肠癌细胞的死亡。六．结语综上所述,灯盏花素在治疗脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等方面有较好的疗效，对肝、肾、眼器官等也具有明显的保护作用,临床上常用于高血压、冠心病、心肌梗死、脑梗死、肝炎、糖尿病肾病等疾病的治疗,具有疗效确切、副作用小、临床应用广泛优势，人们对该类药物需求的不断增长。因此我认为应加强关于提高灯盏花素产量的这方面研究,重视新品种的开发应用,以保证制剂稳定、高产、有效、质量可控、剂型多样,更好地服务于临床。参考文献：[1]高晨，刘静，贾颖等.灯盏细辛、灯盏花素注射剂治疗脑梗死、冠心病心绞痛的应用情况及影响因素分析[J].中国药房，2008，19（27）：2-156.[2]王德清，马明明。金幸辉．灯盏细辛注射液治疗一氧化碳中毒迟发性脑病．广东医学，2007，28(2)：304[3]居文政，许美娟，谈恒山．灯盏乙素药动学研究进展．中草药，2007。38(9)：附4[4]韩晓文，李芹，阎静，等.注射用灯盏花素对大鼠CYP2D6体内代谢活性的影响[J].中国药房，2011，22（7）：584.[5]方睿，杜树山.灯盏花素制剂研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（4）：233.[6]孔垂华，胡飞.植物化感相生相克作用及其应用[M].北京：中国农业出版社，2001，168~181，202~215．[7]马丽,朱邦豪,陈健文等.灯盏花素对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响〔J〕.中国药理学通报,2004,20(9)∶1030～1033.[8]SchulzeCJ，WangW，KumariR，etal.Inbalancebetweentissueinhibitorofmetalloprotein