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佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：1/25检验方法确认报告检验方法确认--产品名称确认报告编号人工牛黄甲硝唑胶囊批号：20151201、20151202、20151203R-TS-VP-4001-00验证工作组工作组职务姓名部门及职务职责组长黄汉新质量负责人/质量受权人负责确认方案及报告的批准副组长曾凤敏质量部QC组长负责确认方案起草、实施、汇总报告及培训工作副组长胡建新质量部QA组长审核确认方案、审核验证报告并协调工作组员刘红华质量部QC参加确认方案实施、汇总报告工作佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：2/25目录1.概述2.确认目的和范围3.组织及职责4.确认起止日期5.方法确认所需要的仪器设备及相关文件的确认6.方法确认所需要的对照品、原辅料、检验样品的确认7.确认项目和确认方法、确认结果7.1【鉴别（1）】人工牛黄薄层色谱鉴别方法确认7.2【鉴别（2）】甲硝唑紫外光谱鉴别方法确认7.3【鉴别（3）】人工牛黄胆红素液相色谱鉴别方法确认7.4甲硝唑含量测定方法专属性确认7.5甲硝唑含量测定方法线性关系与线性范围确认7.6甲硝唑含量测定方法准确度确认7.7甲硝唑含量测定方法精密度确认7.8甲硝唑含量测定方法耐用性确认7.9胆红素含量测定方法系统适用性确认7.10胆红素含量测定方法专属性确认7.11胆红素含量测定方法线性关系与线性范围确认7.12胆红素含量测定方法准确度确认7.13胆红素含量测定方法精密度确认7.14胆红素含量测定方法耐用性确认8.三批产品按本检验方法检验的结果确认9.偏差与漏项控制10.确认报告会审佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：3/251.概述我公司生产的品种人工牛黄甲硝唑胶囊，执行国家药监局颁布的法定药品标准，标准号为：WS-10001-(HD-0204)-2002。本公司前身（原广东华卫药业有限公司）按该标准生产、检验人工牛黄甲硝唑胶囊已有多年的历史。根据GMP（2010版）第二百二十三条规定，对收入药典和其它法定标准的分析方法，应通过检验方法确认来证明该方法在本实验室条件下的适用性。故本公司依照法定标准WS-10001-(HD-0204)-2002以及《中国药典》2015版四部附录9101：药品质量标准分析方法验证指导原则的规定，制定本检验方法确认方案，由质量部按制定的方法进行试验，根据试验结果判断检验方法在本公司是否适用。本产品的微生物限度检查方法验证，另行制定验证方案进行验证，不包括在本次确认。2.确认目的和范围确认该产品的检验方法在本公司检验室的适用性，保证检验结果的可靠性。本确认方案采用3批按GMP要求组织生产的人工牛黄甲硝唑胶囊，进行检验方法的确认。确认项目包括【鉴别】、【甲硝唑含量测定】、【胆红素含量测定】等。3.组织及职责3.1确认方案和确认报告的起草、审核、批准确认方案由质量部QC组负责起草，由质量部审核，最终由质量负责人批准。确认方案实施完成后，由QC组负责汇总各个项目确认的结果、撰写报告，由质量部审核，最终由质量负责人批准报告。3.2确认方案的培训确认方案在经质量负责人批准后，由QC组组长对本次确认实施的相关人员组织培训工作，并将该次的培训记录归档。3.3确认方案实施过程中的变更和偏差确认方案实施过程中如有变更和偏差，质量负责人应当组织进行评估并采取相应的控制措施。3.4确认工作小组成员表姓名部门及职务职责黄汉新质量负责人/质量受权人负责确认方案及报告的批准曾凤敏质量部QC组长负责方案制定、实施、报告及培训工作胡建新质量部QA组长审核确认方案、审核确认报告并协调工作刘红华质量部QC参加确认方案实施、汇总报告工作4.确认起止日期用于本次检验方法确认的三批产品是人工牛黄甲硝唑胶囊批号：、、实施确认工作的起止时间是：～佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：4/255.方法确认所需要的仪器设备及相关文件的确认5.1.主要检验仪器设备确认表序号仪器设备名称型号编号校准单位校准日期有效期至1电子天平BSA124SJY-102数显鼓风干燥箱GZX-9076MBEJY-193紫外可见分光光度计UV-2401-PCJY-034高效液相色谱仪LC-10ATJY-015液相色谱仪LC-20ADJY-02检查人/日期：复核人/日期：5.2.确认所需文件的确认表文件名称文件编码是否有效版本文件保存处《人工牛黄甲硝唑胶囊内控质量标准》TS-QS-4002-00□是□否质量部《人工牛黄甲硝唑胶囊检验操作规程》SOP-QC-4002-00□是□否质量部《取样操作规程》SOP-QA-0001-00□是□否质量部《紫外可见分光光度法检验操作规程》SOP-QC-0008-00□是□否质量部《高效液相色谱法检验操作规程》SOP-QC-0009-00□是□否质量部《薄层色谱法操作规程》SOP-QC-0030-00□是□否质量部《UV-2401-PC紫外可见分光光度计操作规程》SOP-QC-5006-00□是□否质量部《LC-10AT高效液相色谱仪操作规程》SOP-QC-5005-00□是□否质量部《LC-20AD高效液相色谱仪操作规程》SOP-QC-5007-00□是□否质量部《BSA124S电子天平操作规程》SOP-QC-5017-00□是□否质量部检查人/日期：复核人/日期：佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：5/256.方法确认所需要的对照品、原辅料、检验样品的确认6.1.对照品、原辅料检查表序号品名来源批号备注1胆酸对照品中国药品生物制品检定所2猪去氧胆酸对照品中国药品生物制品检定所3胆红素对照品中国药品生物制品检定所含量98.5%4甲硝唑原料药湖北省宏源药业科技股份有限公司标定含量为100.0%5人工牛黄原料药武汉百草园生化药业有限公司6淀粉辅料东莞市东岳葡萄糖厂有限公司7二氧化硅辅料湖州展望药业有限公司检查人/日期：复核人/日期：6.2.检验样品确认表序号品名生产厂家批号规格是否按GMP要求生产1人工牛黄甲硝唑胶囊佛山市华普生药业有限公司甲硝唑0.2g人工牛黄5mg□是□否2人工牛黄甲硝唑胶囊佛山市华普生药业有限公司甲硝唑0.2g人工牛黄5mg□是□否3人工牛黄甲硝唑胶囊佛山市华普生药业有限公司甲硝唑0.2g人工牛黄5mg□是□否检查人/日期：复核人/日期：7.确认项目及确认方法7.1【鉴别（1）】人工牛黄薄层色谱鉴别方法确认7.1.1鉴别方法的专属性确认方法：参照人工牛黄甲硝唑胶囊质量标准WS-10001-(HD-0204)-2002【鉴别（1）】项下规定，分别制备以下溶液，进行鉴别方法专属性的确认：（1）胆酸、猪去氧胆酸对照品溶液：取胆酸、猪去氧胆酸对照品，加乙醇制成每1ml各含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；（2）3批人工牛黄甲硝唑胶囊成品溶液：分别取本品3批的内容物约0.95g（约相当于人工牛黄20mg），研细，加氯仿15ml，超声处理20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：6/25（3）人工牛黄阴性样品溶液：按照人工牛黄甲硝唑胶囊工艺处方的比例，除人工牛黄不称取外，称取甲硝唑原料0.80g，淀粉0.08g，二氧化硅0.04g共置量瓶中，加氯仿15ml，超声处理20分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为人工牛黄阴性样品溶液。试验方法：照薄层色谱法（中国药典2015年版四部0502）试验，吸取上述溶液各4µl,分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇（20：25：2：3）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热数分钟至斑点显色清晰，日光下或置紫外光灯（365nm）下检视。7.1.2方法确认接受标准：（1）胆酸、猪去氧胆酸对照品溶液：显2个主斑点；（2）3批人工牛黄甲硝唑胶囊成品溶液：在与对照品色谱相应位置上，显同颜色斑点；（3）人工牛黄阴性样品溶液：在与对照品色谱相应位置上，不显斑点。7.1.3方法确认记录与确认结果（1）电子天平型号编号，数显鼓风干燥箱型号编号硅胶G薄层板批号，来源（2）胆酸对照品称样量，稀释倍数猪去氧胆酸对照品称样量，稀释倍数（3）人工牛黄甲硝唑胶囊内容物称样量：批号，称样量；批号，称样量；批号，称样量；（4）项目确认结果【鉴别（1）】人工牛黄薄层色谱鉴别---方法专属性确认结果测试样品胆酸、猪去氧胆酸对照品溶液人工牛黄甲硝唑胶囊人工牛黄阴性样品20151201批20151202批20151203批薄层色谱显2个主斑点与对照品色谱相应位置显同颜色斑点与对照品色谱相应位置显同颜色斑点与对照品色谱相应位置显同颜色斑点与对照品色谱相应位置不显斑点项目确认结果:□通过□不通过检查人/日期：复核人/日期：7.2【鉴别（2）】甲硝唑紫外光谱鉴别方法确认7.2.1鉴别方法的专属性确认方法：参照人工牛黄甲硝唑胶囊质量标准WS-10001-(HD-0204)-2002【鉴别（2）】项下规定，分别制备以下溶液，进行鉴别方法专属性的确认：（1）甲硝唑对照品溶液：取甲硝唑对照品约20.0mg，精密称定，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）溶解，稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀即得。（2）3批人工牛黄甲硝唑胶囊成品溶液：分别精密取本品3批的内容物约59mg（约相当于甲硝唑50mg），置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）约80ml，微温使甲硝唑溶解，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置200ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀即得。佛山市华普生药业有限公司R-TS-VP-4001-00页码：7/25（3）甲硝唑阴性样品溶液：按照人工牛黄甲硝唑胶囊工艺处方的比例，除甲硝唑不称取外，称取淀粉10mg，二氧化硅5mg、人工牛黄3mg置200ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）160ml微温，放冷后稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置200ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀即得。试验方法：照分光光度法，取上述各种溶液扫描紫外吸收光谱7.2.2方法确认接受标准：（1）甲硝唑对照品溶液：在277±2nm的波长处有最大吸收；在241±2nm的波长处有最小吸收；（2）3批人工牛黄甲硝唑胶囊成品溶液：在277±2nm的波长处有最大吸收；在241±2nm的波长处有最小吸收；（3）甲硝唑阴性样品溶液：在277±2nm的波长处无最大吸收；在241±2nm的波长处无最小吸收。7.2.3方法确认记录与确认结果（1）电子天平型号编号，紫外分光光度计型号编号（2）甲硝唑对照品称样量20.1mg（3）人工牛黄甲硝唑胶囊内容物称样量：批号，称样量；批号，称样量；批号，称样量；（4）项目确认结果【鉴别（2）】甲硝唑紫外光谱鉴别---方法专属性确认结果测试样品甲硝唑对照品人工牛黄甲硝唑胶囊甲硝唑阴性样品20151201批20151202批20151203批最大吸收277±2nm277±2nm277±2nm277±2nm277±2nm无最大吸收最小吸收241±2nm241±2nm241±2nm241±2nm241±2nm无最小吸收项目确认结果:□通过□不通过检查人/日期：复核人/日期7.3【鉴别（3）】人工牛黄胆红素液相色谱鉴别方法确认7.3.1鉴别方法的专属性确认方法：参照人工牛黄甲硝唑胶囊质量标准WS-10001-(HD-0204)-2002【鉴别（3）】项下规定，分别制备以下溶液，进行鉴别方法专属性的确认：（1）胆红素对照品溶液：取胆红素对照品约10.0mg，精密称定，置100ml量瓶中，加氯仿溶解，定容至刻度，摇匀，精密量取1.0ml置25ml棕色量瓶中,加氯仿-甲醇-水-盐酸(90：10：0.3：0.03)混合液稀释至刻度，制成每1ml中含胆红素约4