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配位化学在中药研究领域的应用【摘要：】中药有效化学成分既不单纯是有机成分，也不单纯是微量元素。而主要是由两者组成的配位化合物。中药配合物从整体上反映了中药真正的物质基础，代表了中药的活性作用中心。本文阐述了中药配合物的基本原理和中药配位学说在中药领域的研究现状。【关键词：】配位化学；中药；配合物配位化合物是指由可给出孤对电子或多个不定域电子的一定数目的离子或分子(统称配位体)和具有接受孤对电子或多个不定域电子空位的原子或离子(统称中心原子)按一定组成和空间构型所形成的化合物。长期以来，在中药有效化学成分(ECC)的研究中“唯有机成分有效论”起决定作用，认为只有有机成分(OC)才是中药的有效成分，而忽视和排斥微量无机成分的作用，把微量元素（TE）【1】当作废物。在近二十年中药TE的研究中，“TE对号入座论”片面夸大和过份强调TE的含量及种类，套用TE的生物活性。来解释中药的药性和药效．而把OC抛在一边．这两种理论都是片面的，不符合系统论原则。现代科学的发展已证实中药有效化学成分既不单纯是有机分子。也不单纯是微量元素，而主要是由两者组成的配位化合物。中药配合物从整体上反映了中药真正的物质基础，代表了中药的活性作用中心。中药配位化学学学说【2】引认为中药有效化学成分不单纯是有机分子。也不单纯是微量元素(traceelement，TE)，而主要是有机分子与TE组成的配位化合物。配合物才是真正的整体意义上的中药有效化学成分。较纯有机分子或纯TE更全面地反映了中药的物质基础。代表着中药的活性作用核心。中药配位化学不捧斥纯有机成分和纯TE的研究。只是过去中药有效成分研究中的“唯有机成分有效论”和近年来的“TE对号入座论’’的补充、发展、深化和飞跃。中药配位化学学说还指出，中药有效化学成分不仅以配合物的形态在中药中存在，而且以配合物的形态在人体内起作用：人们熟知的中药有效成分问的协同与拮抗作用的实质是它们的存在状态或结构形态通过配位反应发生了改变，从而导致生物活性也发生了改变。现已表明，中药配合物就是中药有效成分问的协同与拈抗作用的宿主或实体之间。中药配合物具有下列活性：1)有的配合物具有原有成分的生物活性。2)由于成分问的协同和拮抗作用，有时会提高某一成分的活性或降低某一成分的毒副作用。有时会产生新的生物活性。3)非活性有机成分也可以和TE发生作用形成活性配合物。1．金属配合物在中药有效成分中的作用由于中药中化学成分的多样性和化学反应的复杂性，所以在研究中药中TE的存在状态时，必须把中药中的化学成分作为一个系统和一个整体来看待。根据分析，中药中除含有多种类型的有机化合物外，还含有很多TE和金属离子，而且它们之间还会发生各式各样的化学反应。不但如此，由于这些化学成分共存于一个系统之中，它们之间的相互影响也是多方面的，例如，TE间、OC间、TE和OC间均可产生协同和拮抗作用，而且这二者之问还可以发生反应生成配合物，使原有成分的生物活性发生改变或产生新的生物活性。实验已经证明，这二者的配合反应是中药中化学成分反应及相互影响中的主要方面，也是研究TE存在状态的主要方面，也就是说中药中的TE是处在不同层次和不同状态之中。那怕是同一种元素，既使含量相同，但存在于不同中药中，也就是该元素所处的环境和状态不同时，它们所呈现的生物活性也不同【3】。中药方剂是中药临床应用的主要方式。在制剂过程中，动、植物药及矿物药的金属离子在煎煮过程中进入溶液，可与方剂中含配位体的成分如生物碱、黄酮、香豆糟、葱醒、梭酸、蛋白质及舍有一OH、一COOH、一CN、一S等基团的成分生成配合物。在目前的有效成分的金属配合物研究中，多集中在黄酮类化合物【4】，J，如黄芩甙、懈皮素、芦丁等，这与黄酮类化合物的母核结构有密切关系。黄酮结构具有很好的超离域度和大TT键共扼体系；黄酮分子中的氧原子具有强配位能力：黄酮分子的空间结构有利于配合物的形成。金属元素主要集中在铜、锌、铁、铝及稀土等元素。这些金属离子中含有空轨道，可接纳配体提供的电子对，从而形成配合物。黄芩甙(Baicalin)是黄芩的主要有效成分，有抑菌、抗炎、抗变态反应等药理作用。黄芩甙分子具有黄酮类母核。紫外、红外光谱分析及量化计算都证明黄酮类物质具有强烈的鳌合作用【5】，某些微量金属本身有一定的生理活性。而某些药物若转化为金属配合物则有可能增强其疗效，甚至可以产生新的药理作用。近年来在黄芩甙对清除超氧自由基方面的研究取得进展。超氧自由基是生物体内有氧代谢过程中产生的重要自由基之一。它的存在能够直接或间接地地引起生物大分子的氧化破坏，诱发膜脂质过氧化，降低膜脂流动性，是生物体衰老和许多疾病产生的重要原因。因此，研究和寻找外源性超氧自由基清除剂具有重要意义。黄酮类化合物大多具有显著的抗膜脂质过氧化活性。实验表明黄芩甙的Cu2+、Zn2+配合物对具有明显的清除作用，并呈置效关系，其中以铜配合物活性最高．黄芩甙锌可减轻对红细胞及红细胞膜的破坏作用，其作用强于黄芩甙，表现为黄芩甙与锌的协同作用。在天然药物中，有机单体分子除了与金属离子结合形成配合物，有机单体分子问还通过静电作用、疏水作用、核移作用或交叠作用结合成分子复合物。分子间复合物的形成既改变了原来单体的溶解度等物理性质，也对其药效产生影响，如甘草酸能增强喜树碱的抗癌作用，同时降低了其毒性【6】。通过对中药复方中有效成分问相互作用的研究发现，有些成分保持原有状态，有的由于相互影响(物理吸附或化学反应)而产生新的物质，导致药效的增减甚至变性，所以说中药复方的药理作用不是简单地等于各味中药及其某些化学成分药理的加和．而是“整体作用大于部分作用的总和”。2．中药中金属元素对人体机体的影响大量实验表明，中药中普遍含有人体所必需的微量元素，而其有效成分与金属元素密切相关。中药中金属元素在机体中发挥着重要的作用，机体的内环境是一个多元、多层次、纵横交错的大系统。人体在生命漫长的进化过程中逐渐形成了一套复杂的调控体系。其中有单细胞生物通过细胞内代谢物浓度改变影响酶的活性和数量，从而调节酶速的细胞水平调节；有多细胞生物分泌产生的激引起的激素水平调节；还有高等动物在神经系统支配下进行的整体水平调节。在正常情况下，各调控装置中的各个环节协调运转，精确调节，维持着机体内环境的动态平衡，使其处于健康状态。若调控的某个环节发生障碍，机体内环境平衡遭到破坏，机体便处于疾病状态。人体内环境调控装置基本是由彼此密切联系的三大部分组成，简称为“内因三环”，即神经内分泌系统、环核普酸系统和免疫系统【7】。人们在对内环境各方面的纵深探索中发现金属元素与以上三系统有着密切联系。金属元素对神经系统的影响是已知的事实，早已发现，神经肌肉的兴奋与血中Mg的含量成正比；与Ca的含量成反比。金属元素也是影响环核普酸的一大因素，在ATP／cAMP中Mg参与该反应：在GTP／CGMP作用中，Mn，Ca都参与反应。当胞浆Ga升高时，一方面抑制腺普酸环化酶，降低CAMP水平；另一方面促进鸟普酸环化酶，促进CGMP水平。金属元素与机体免疫的关系也甚为密切，Zn、Cu、F。总量减少可减弱免疫功能，Zn不足则脾腺激素活性降低，脾腺、脾脏和淋巴组织萎缩，T细胞明显减少，细胞免疫和体液免疫失常．机体所有复杂的生化反应都离不开酶，而金属元素本身就是许多酶的组成成分，可以激活酶的活性而影响体内代谢，是酶活性主要调节者。金属元素作为机体内环境的组成成分之一，不仅以离子形式而且以与生物大分子结合的多种形式(金属酶、金属激素、蛋白质或氨基酸金属络合物等)参与机体的调控活动。随着分子生物学的进一步发展，深入研究中药中金属元素对酶结构的影响，将使我们对人类疾病病因的认识和治疗提高到一个新的高度。3.中药配位学说在中药领域的研究现状天然药物的疗效与毒性、中毒与解毒是相对抗的过程，本质上都是无机元素对生物配体分子或天然有机分子的选择性配位竞争过程。根据软硬酸碱原理(SHAB)，无机元素作为软酸倾向于和软碱形成强配合物。硬酸类型的金属离子(如Na+，K+等)和硬碱(Cl-，CO，OH-，H2O等)多数为生物体内固有的，一般无毒。而软酸(如铅，金，锑，镉，汞等)和软碱(CN-，CO，巯基等)易于和体内的生物配体形成配合物或和体内的关键生物配体产生配位竞争，一般为毒性物质【8】。当重金属离子进入体内后就占据或争夺生物配体，占据人体必需金属的结合部位或与关键性生物分子DNA结合，破坏体内必需金属平衡，引起关键性生物功能蛋白合成紊乱，造成机体功能出现异常而表现出中毒症状；当无机元素进入体内和病理产物或者异常细胞结合时，就表现出疗效。当有机小分子配体进入体内后，与体内的金属酶和金属蛋白争夺金属离子的配位位置，若与金属的结合不可逆，将导致金属酶和金属蛋白丧失生物功能，引起机体功能紊乱产生毒效，若有机分子进入体内与导致金属蛋白或金属酶丧失生物功能的金属结合，就可以恢复蛋白或酶的活性，产生疗效或解毒作用。生物体中有很多酶和蛋白质与金属离子形成配合物在体内扮演着重要的角色，其活性大多与金属离子的存在有关。含锌酶有DNA聚合酶、RNA合成酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶、超氧化物歧化酶等200多种；含铜酶有细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶、尿酸酶、铁氧化酶、赖氨酰氧化酶、单胺氧化酶、双胺氧化酶等；含硒的有谷胱甘肽过氧化物酶，维生素B12是含钴的配合物等等【1】。将药物的生物效应同配位反应联系起来可以揭示部分中药的作用机制。如镉(Ⅱ)和汞(Ⅱ)中毒时，铜(Ⅱ)和汞(Ⅱ)可以与锌(Ⅱ)离子竞争酶的活性部位从而改变酶的活性，或与蛋白质的含巯基部分结合，从而引起含锌蛋白或巯基酶生物功能失调。CN-和CO中毒时，CN-和CO与铁卟啉中的铁(Ⅱ)牢固结合并保持铁(Ⅱ)这一低氧化状态而使含卟啉铁(Ⅱ)的蛋白或酶类丧失功能。临床上使用的中药除重金属方剂多数含有对重金属离子有强配位作用的有机成分或含有能够拮抗重金属毒性的无机元素。针对中毒过程中发生的配位反应类型，通过中药的有机成分、微量元素或其配合物进入体内后产生的配合物或发生配位竞争来改变原来的分子大小、电荷性、脂溶性和立体构型，从而改变药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，增加对靶细胞和受体的选择性，从而达到解毒或治疗的目的【9】。中药配位学说在指导驱铅药物、排结石药物及剧毒药解毒治病作用机制研究方面有一定应用。胡道道等【10】。利用阳极溶出伏安法测定牛黄清心丸中的几种单药对朱砂在模拟胃液情况下可溶性汞的含量，结果牛黄清心丸中大多数单味药使朱砂中汞的溶解度降低，茯苓对朱砂中的可溶性汞却有促进作用。茯苓是治疗慢性汞中毒的方剂中组成之一，因此认为仅依据总汞含量考察汞的毒性是片面的，可能其中的汞和茯苓中的有机成分形成了配合物而改变其存在的形态，从而降低其毒性。尹华【11】认为大蒜排铅的作用机制一是大蒜中的果胶、半胱氨酸、胡蒜素、多硫醚等和铅直接反应，二是含硫的硫醚、硫肽进入机体后释放出活性的巯基物质，这些巯基物质与铅反应生成配合物，从而达到排铅目的。朱志良等[12]利用pH电位滴定法研究以氨基酸为主体的03A号中药与Cd2+的配位化学行为，发现03A中药作为一种以氨基酸为主体化学成分的复合方剂能与Cd2+等有毒重金属形成稳定的配合物，其排除体内有毒重金属的效果远好于传统的EDTA-Zn盐，并且对体内必需微量元素锌的存在不会产生明显的影响，从配位化学角度对03A号中药具有良好的驱镉解毒现象作出了解释。高桂珍等【13】研究了绿茶和依地酸二钠钙的驱铅效能，发现绿茶的驱铅效果和降低肾损伤作用与依地酸二钠钙相近，但对体内某些重要元素的正常水平维持比依地酸二钠钙好。对血液中的锌、钙、铜水平基本无影响，对Hb合成过程无影响。王秀萍等【14】研究了六神丸和各单味药中可溶性砷含量及砷与半胱氨酸配合作用和毒性的关系，发现砷能与半胱氨酸发生配合作用形成半胱氨酸砷配合物，其毒性明显低于三氧化二砷毒性，并指出在考虑毒性时要考虑到元素本身的存在形态。欧阳健明等【15】对治疗尿石症的主要中草药金钱草、茯苓、海金沙、石韦、虎杖、怀牛膝、泽泻、黄芪、滑石等的主要化学组分及