植物药疗法研究现状及药物四性定量循证思维初探

植物药疗法研究现状及药物四性定量循证思维初探曾令烽;陈云波;程淑意;孔令朔;王璐;王克柱;王奇;王宁生;中华中医药杂志[J]2016,31(6):2060-2064【摘要】寒、凉、温、热,简称＂四气＂,被视为以中草药为主的植物药疗法其最根本的4种属性,其内涵侧重于植物药与人体相互作用的效应。在传统中医理论指导下,如何把植物药研究进行定量标化分析,进而促进其国际化、现代化发展,这仍然是当前中医药发展倍感困惑的问题之一。在此类背景下,不少国内外研究者根据当前各自领域的最佳研究证据,陆续展开了系列循证思维与实践探索。随着生物光子检测技术的发展,人体生物光子辐射特性及光子计数分布检测理论不断得以充实,这过程促进其在中医植物药中的探索与潜在应用。运用生物光子辐射检测分析,对植物药与人体的相互作用进行研究,并对其效应进行定量分析,这过程从根本上来说与传统中医理论的整体观念相吻合。源自生物系统其电磁辐射的统计熵,可对植物药研究的四性属性进行相关性描述;光谱效应分析,则可对其药性归经进行客观评价。文章围绕上述核心问题在药用植物药的属性研究现状、当前植物药属性研究的局限性等方面展开论述,并就研究思维与评价模式的二次探索等层面进行相关分析,以期为当前植物药疗法研究实践决策提供参考。药“有寒热温凉四气”，首现于《神农本草经》。在传统中医理论中，中草药根据药物与人体相互作用的效应可细分为四类属性：寒、凉、温、热。例如，“疗寒以热药”（《神农本草经》），可用于治疗“寒”证的草药，其具有偏“热”属性。此四分类也称为中医药的“四性”“四气”。从广义层面分析，我国传统中药的植物药部分也属于植物药。全面了解植物药的内在分属，有利于更好的指导临床决策实践[1-2]。植物药的四性理论，作为传统中医药至关重要的组成部分，起源并发展于中国古代先贤哲学内涵之中。从现代医学角度分析，或许部分理论仅局限于当时的社会背景、科技水平及对自然相对有限的认识。在此背景下，其理论的形成在很大程度上则依赖于历代经验积累及临床医者的主观推理。因此，对传统植物药的有效性与安全性评价，在临床研究层面往往缺乏相对客观、量化的测评指标与方法。近些年，在健康大产业及回归自然的药食理念下，植物药疗法因不良反应少，在欧美地区日趋受到青睐，特别涉及新药研发来源、膳食补充调摄方面。据统计，当前世界常用的新药研发大概1/4取源于植物成分。在西方医疗体系下，大多数研究人员倾向于运用现代基于实验的研究方法对植物药进行细分化，分离、提取有效活性化合物，从分子水平层面进行行为模式的探讨，以阐述药效及药代动力学性质[3-5]。然而，这一系列研究，所取得的成效并不十分如意。经“超纯化”处理后的单一化学，无法有效排除相关的不良反应影响。此外，西方的制药行业及监管部门偏好于那些根据分子合成的单成分药物，而对天然植物药产物的混合体则大多数持怀疑态度。这情景下，在植物药疗法层面起着至关重要的方药配伍、调和药性等平衡效应，无法得以实现。述上，西化的简化“单体”范式研究，是否适合于多层维、辐合化的传统植物药疗法研究，这在当前不乏争议，且尚待考证。在近30年，植物药研究无论在理论还是实验研究层面，都取得了一些进展。然而，至目前为止，在此领域的研究，仍然缺乏公认的定量方法，既满足其治疗效果评估，也与传统中医药的理论体系相匹配。笔者认为，涉及植物药的四性属性研究，必须植根于传统中医药的基本理论，在中医整体观念及辨证论治的理论指导下开展；同时也应具有科学的包容性，兼容当前生物热动力学、分子生物学、物理化学、遗传学等多学科交叉的前沿研究，旨在为当前植物药疗法属性研究提供思路参考。药用植物药的属性研究现状植物药的四性概念，是中医药基本理论的重要组成部分，也是链接传统中医理论与临床医疗实践最关键的桥梁之一。自20世纪70年代以来，随着数据挖掘、网络药理学、生物热力学等现代科学技术被引入传统医学研究，传统植物药的药性理论研究取得了阶段性进展，也陆续产生了一些新的理念与方法。1.基于中医典籍整理的传统经典模式研究在传统中医药数千年的发展进程中，历代临证医师在长期的医疗实践中积累了大量的植物药知识及经验，且为传统中医药的形成、发展及传承作出了巨大的贡献。通过收集、整理系列药物学文献，对药物属性理论进行分析及整合，并借助现代信息技术和计算机技术，可进一步对其内不同因素的相关性进行测评，以深入阐述内在联系。这过程有利于挖掘、继承及提高植物药的传统药性理论。然而，由于长时间的历史跨度、文化价值与地理区域差异的存在，中医师在具体的临床实践中，或许会对药物属性产生不同的、有时甚至完全相背离的意见理念。因此，基于传统文献的植物药属性研究，不能有效排除既存其内的医者主观性及原始素材的不确切性。2.基于生物效应的植物药属性研究不少研究者认为，植物药的属性与其本身的内在效力及源自人体反应的认知经验相关联。在上世纪70年代，有学者采用动物模型对具有冷、热属性的植物药进行了初步试验，分析采用不同属性草药喂养的大鼠氧耗量、尿儿茶酚胺（catecholamine，CA）及尿17-皮质类固醇（17-corticosteroids）等排泄情况[6-7]。试验结果提示：“冷”属性草药可抑制中枢神经系统及交感神经的兴奋性，减少机体内分泌及酶活性；反之，“热”属性草药则起相反效用。鉴于此，研究者提出植物药的冷、热属性与人体自身兴奋、抑制能力具有高度的相关性。也有部分学者使用系统代谢组学（Metabonomics）、主成份分析方法（principalcomponentanalysis，PCA)等，采用不同属性的植物药，对发热大鼠模型进行系列效应比较研究，以探讨草药属性与药物功效之间的关系[8-10]。然而，其中有一些方法采取了侵入性操作，故难以有效控制。此外，不少的试验条件及检测方法，构基于西方还原论及简化论理念下，在此背景下所得的研究结果只能部分反映着或不确切的呈现植物药的效能。3.基于结构成分的植物药属性研究当前植物药属性的主流研究，聚焦于药物结构成分、及与人体的相互作用的效应。由此环境下，陆续产生了一系列的学说理论，如分子药性假说[11]、药性“三要素”假说[12-13]、药性本质多元假说[14]、“组群中药四性组合性效谱”假说[15-17]、电子偏移假说[18-19]等。这些假说的提出，多基于相关领域的研究者在大分子、基因、蛋白质、化学元素、离子及其他层面的探索，同时借助了高效液相色谱法（highperformanceliquidchromatography，HPLC）、核磁共振波谱法（nuclearmagneticresonance，NMR）、联用分析技术等以对化学指纹图谱进行定性测量及有效成分或结构的分离与鉴定。此外，在化学计量学及人工智能技术的辅助下，可构建植物药质量识别鉴定模型。鉴于此模型侧重强调特定成分的化学结构，不可有效的描述或表征药物的整体功能。4.基于热力学的植物药属性研究从热力学角度分析植物药的作用，不管是物理或化学反应，均可引起人体系统微观层面的变化。在这过程中，生物分子从高能量状态转移到低能量状态，从而导致其能量的转换及热能的变化。在人体循环及呼吸功能环节，可引起机体释放热量（发热）的植物药，具有“热”的属性；那些吸收热量的植物药，具有“冷”的属性。为此，研究者根据热量差异，开发了一个试验模型系统，以表征及评价植物药冷或热的属性[20]。此模型包括冷热板示差法、微热量示差法等，可系统的分析人体新陈代谢过程涉及的能量传递和热量变化，及不同属性的植物药应用于人体时所产生的整体效应。尽管这模型可表征植物药的整体效能，然而这技术尚未成熟；此外，其涉及的相关指标简易，但实际操作相对复杂，故其应用的确切效果仍需作进一步探讨。当前植物药属性研究的局限性1.整体观思维的缺失与西方医学不同，传统植物药疗法强调人体整体观及疾患发病过程系统观的理念。其要义有二：第一，人作为个体，归属于大自然的一部分，且与周围的环境如空气、水、土地、植物、动物等息息相关。因此，保持机体稳健安康，需与自然相协调。其二，人体自身也是由相互依存的各部分构成的一个整体，包括身体、心理、情感、精神层面等。当其中某部分失去了衡态，不能正常“工作”，也会影响到人体其他部分[21]。因此，任何治疗的初衷，旨在调动并促进人体的自愈能力，恢复机体的整体平衡，而不局限于仅调治机体某一部分。在此整体健康观的理念下，在评估植物药疗法治疗效应时，亟需综合评估植物药对于整个机体的整体效果。然而，在当前针对植物药的药理研究多数侧重于西医的“还原论”思维[22]，即聚焦于寻找有效的活性成分；因此，在学术界中从整体健康观理念指导下进行的试验研究，则相对缺乏。2.结局评价缺乏量化的检测指标在植物药疗法中，其药物四性尚未建立量化的客观标准，如凉与寒，热与温，温与微温，平与微温、微寒，热与大热，寒与大寒等属性术语，在历代典籍文献均无严格界定，其定义多数基于不同时代、不同医者所作的主观推理评判，在医疗实践层面均存在差异性且难以量化分析。其外，一致性质量标准的缺失、疗效与安全性科学验证的不足等，这些因素均妨碍着植物药试验研究的重复操作及标准化，也不利于相关结论的推广应用。为此，基于传统中医药理论、且可从定量、定性层面表征植物药属性的检测指标体系，当前尚未建立。研究思维与评价模式的二次探索人体生物光子研究，首现于20世纪70年代；其理论指出，生命系统可自发的产生超弱生物光子发射（ultra-weakbiophotonemission，UBE），这强度数量级从极微少到102光子/cm2，光谱范围为400-720nm[23]。近些年，随着弱光检测技术灵敏度的提高及量子理论的发展，生物光学研究取得了不少进展。生物光学假说认为，其主要特征及根本理念是与传统中医理论的整体观呈现高度的一致性。为此，有学者提出了“量子中医理论”[24-25]，阐述“气”——作为人类机体构成及维持生命活动的最基本的物质基础，是一种主要以电磁辐射形式存在的能量；且这过程应用量子中医理论对一些中医的基本概念（如经络、脏腑、天人相应、辨证论治等）做了系列论述。根据量子中医理论，笔者认为，生物光子学说的发展，也可为植物药的属性研究实践提供参考依据。1.生物光子检测：整体观理论指导下的一种实效量化检测方法生物光子发射是生物系统的本质现象，存在于动植物、藻类、微生物等，并携带着海量的涉及生物系统的内在信息。在传统生物电磁辐射系统的理论指导下，德国生物物理学者PoppFA[26]根据“量子理论”和“耗散结构理论”（TheoryofDissipativeStructure）进一步提出了“生物光子相干性理论”。该理论认为，生物系统中存在一个非局限性相干电磁场，且生物系统量子具有传播透明性、辐射合作性及延迟发光等现象。相关研究结果提示，试验样本因内部变化及外环境影响所致生物效应的整体信息，可通过生物光子测量分析技术进行评价。此技术为生物系统基本特性的评价提供了一项综合指标，同时也与传统中医理论的整体观相吻合，为植物药疗法其药物属性定量研究提供了必要的理论基础及实验借鉴。2.四性归经：植物药属性的核心内容和基本指标植物药研究其药性理论，主要包括四气、五味、归经、升降浮沉、药物配伍、毒性等，其中四气五味及归经是最重要的组成部分，也是迄今为止研究较多的领域。四气，也称“四性”，作为对人体内部阴阳盛衰、冷热变化的药物作用倾向，被视为表征药物作用至关重要的概念。五味，作为药物作用的高度概括，多源自古代医者对药物真实味道的抽象化。归经，指药物在机体某些部位选择性的产生特定的治疗作用，即治疗效应主要对某脏腑或经络、或某几经发生优势治疗作用，而相对其他经的作用较小或甚不起效用。药物归经主要基于脏腑经络理论，并以所涉及的主体病证体征为准绳。升降浮沉，主要针对药物作用于机体后对病位及病势所产生的趋向，如上升、下降、外行（发散）、内行（泻利）等。毒性，即生物有害性，指药物作用于人体的有害效应。植物药其四性属性，可对人体的阴阳偏颇进行调摄，而此“状态”在传统中医理论中也称为“证”。在传统临床辨证论治的