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中枢神经系统药理学药理教研室师锐赞学习内容13章概论15章镇静催眠药16章抗癫痫药及抗惊厥药17章治疗中枢神经系统退行性疾病药18章治疗精神病药19章治疗抑郁症和躁狂症药20章镇痛药21章解热镇痛药概论一、中枢神经系统药物作用的基础二、中枢神经递质及其受体三、中枢神经系统药理学特点中枢神经系统神经元和神经胶质细胞神经环路突触与信息传递突触与信息传递二、中枢神经递质及其受体生物胺：乙酰胆碱（acetylcholine）单胺类：多巴胺（Dopamine,DA）氨基酸：γ-氨基丁酸（γ-butylaminoacid,GABA）谷氨酸（Glutamate）神经肽：P物质，活性肽其它乙酰胆碱（ACh）中枢主要受体是M胆碱受体功能：运动，学习，记忆，觉醒二、中枢神经递质及其受体多巴胺（Dopamine，DA）中枢四条多巴胺通路ArvidCarlsson二、中枢神经递质及其受体DopaminePathwaysnucleusaccumbenshippocampusstriatumfrontalcortexsubstantianigra/VTAraphe多巴胺（Dopamine，DA）功能四条多巴胺通路多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、D5二、中枢神经递质及其受体多巴胺通路功能多巴胺受体黑质—纹状体系统锥体外系运动功能的高级中枢D1样和D2样中脑—边缘系统调控情绪反应D2样中脑—皮层系统参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控D2样结节—漏斗系统主要调控垂体激素的分泌D2样多巴胺（Dopamine，DA）多巴胺&帕金森氏病丘脑是人的情爱中心，其间贮藏着丘比特之箭——多种神经递质，也称为恋爱兴奋剂，包括多巴胺，肾上腺素等。当一对男女一见钟情或经过多次了解产生爱慕之情时，丘脑中的多巴胺等神经递质就源源不断地分泌，势不可挡地汹涌而出。于是，我们就有了爱的感觉。你是谁的多巴胺？多巴胺决定了：你的爱，无法长久多巴胺带来的“激情”，会给人一种错觉，以为爱可以永久狂热。不幸的是，一个人不可能永远处于心跳过速的颠峰状态。所以大脑只好取消这种念头，让那些化学成分在自己的控制下自然地新陈代谢。这样一个过程，通常会持续一年半到3年。随着多巴胺的减少和消失，激情也由此变为平静。多巴胺&精神分裂症多巴胺&垂体激素分泌二、中枢神经递质及其受体γ-氨基丁酸（GABA）:抑制性神经递质受体:GABAA、GABAB、GABACBZGABAA受体二、中枢神经递质及其受体谷氨酸:兴奋性神经递质受体:NMDA受体、AMPA受体、KA受体Na+Na+,Ca2+extracellularintracellularAcetylcholinereceptorCl-Cl-GABAAreceptorInhibitionNa+Na+Glutamate/AMPAreceptorExcitationNa+Na+三、中枢神经系统药理学特点兴奋作用抑制作用影响中枢突触传递的不同环节影响神经细胞能量代谢及膜稳定性第15章镇静催眠药Sedative-Hypnotics27Mr.InsomniaMr.Anxiety镇静催眠药镇静催眠药&概述镇静药：缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药：能引起近似生理性睡眠的药物。生理性睡眠非快动眼睡眠（NREMS）快动眼睡眠（REMS）1234慢波睡眠（SWS）夜惊，夜游症脑和智力的发育梦境机体的发育疲劳的消除生理性睡眠睡眠障碍失眠嗜睡症睡行症夜惊梦魇……我国失眠发生率高达45.4%与45%的车祸、50%工伤事故有关疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低易患其他疾病：感冒、抑郁、中风、肿瘤等失眠的危害镇静催眠药&分类苯二氮类（Benzodiazepines，BZs）巴比妥类（Barbiturates）其他类：水合氯醛（Chloralhydrate)第一节苯二氮类Benzodiazepines，BZs苯二氮类常用药及分类：长效药：地西泮、氯氮中效药：硝西泮、氯硝西泮、艾司唑仑短效药：三唑仑、奥沙西泮地西泮Diazepam安定一、药理作用及应用*BZs1．抗焦虑特点：小于镇静量，缓解紧张、恐惧、忧虑应用：焦虑症2．镇静催眠缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期，减少夜惊或夜游症。应用：失眠、麻醉前给药一、药理作用及应用*BZs镇静催眠优点*BZs安全范围较大；延长NREMS的第2期，缩短SWS期，减少夜惊或夜游症；对的REMS影响较小，反跳性较轻；对肝药酶几无诱导作用；思睡、运动失调等副作用较轻。国家药监局：警惕镇静催眠药引起异常睡眠行为3．抗惊厥、抗癫痫：机制：促进GABA的突触传递功能辅助治疗惊厥静脉注射地西泮→癫痫持续状态首选一、药理作用及应用4.中枢性肌肉松弛发挥肌松作用时不影响正常活动；脑血管意外、脊髓损伤引起的肌强直；局部关节病变、腰肌劳损所致的肌痉挛；内镜检查；加强全麻药的肌松作用。一、药理作用及应用5.其他暂时性记忆缺失呼吸功能心血管系统麻醉前给药一、药理作用及应用*BZs二、作用机制*BZs与脑内GABAA受体密切相关。BZCl–Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–中枢抑制BZGABAA受体地西泮Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–BZ类可促进GABA与GABAA受体结合，通过增加C1—通道开放的频率，增强GABA能神经突触抑制作用。二、作用机制*BZs三、体内过程*BZs口服吸收良好而安全血浆蛋白结合率较高脂溶性高，易通过血脑屏障和胎盘屏障可自乳汁排出多数药物的代谢产物具有生物活性四、不良反应*BZs常见：头昏、嗜睡、乏力等大剂量：共济失调久服可发生依赖性、成瘾，出现戒断症状过量急性中毒：昏迷、呼吸抑制与其他中枢抑制药，乙醇合用，抑制作用增强。BZ中毒解救*BZs洗胃对症治疗特效拮抗药氟马西尼（flumazenil)五、禁忌证*BZs老年患者、肝肾和呼吸功能不全者、驾驶员、高空作业和机器操作者以及青光眼和重症肌无力者慎用孕妇、产前及哺乳期妇女禁用氯氮（Chlordiazepoxiede,利眠宁）长效，进入脑组织慢，起效迟，活性代谢产物。药理作用、不良反应类似地西泮，但效价不及后者。主要用于抗焦虑、催眠、酒精戒断症状。可催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉前给药。六、其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物艾司唑仑（estazolam）中效BZ类镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫等中枢性肌松作用较弱无明显后遗效应硝西泮（nitrazepam）中效BZ类镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉前给药三唑仑（triazolam）短效BZ类诱导入睡迅速，次晨无宿醉现象其它苯二氮类药物第二节巴比妥类Barbiturates一、药物分类*Barbiturates长效类：苯巴比妥中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥短效类：司可巴比妥超短效类：硫喷妥钠1.镇静、催眠小剂量可引起安静、缓解焦虑，烦躁中等剂量可催眠。明显缩短REMS时相，引起非生理性睡眠。二、药理作用与应用*Barbiturates镇静催眠缺点*barbiturates停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相。出现多梦、恶梦频繁，严重干扰睡眠。易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状。不良反应多,安全性差。诱导肝药酶活性。不作为常规的镇静催眠药2.抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗，也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。二、药理作用与应用*Barbiturates3.麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，效果不及地西泮。一些短效及超短效巴比妥类，静脉注射可产生短暂的麻醉作用。二、药理作用与应用*Barbiturates4.增强中枢抑制药作用加强解热镇痛药的镇痛作用（复方止痛片成分之一）增强其他药物（如中枢镇痛药等）的中枢抑制作用。二、药理作用与应用*Barbiturates与GABAA受体有关增强GABA作用（非麻醉剂量）延长Cl-通道开放时间三、作用机制*BarbituratesBZ苯巴比妥Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–Cl–增强GABA作用延长Cl-通道开放时间拟GABA作用减弱或阻断谷氨酸作用三、作用机制*Barbiturates吸收分布代谢与排泄尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大肝药酶诱导剂四、体内过程*Barbiturates五、不良反应*Barbiturates后遗效应（宿醉现象）耐受性依赖性、成瘾性过敏反应对呼吸系统影响急性中毒中毒和解救急性中毒表现抢救措施维持呼吸与循环功能应用中枢兴奋药碱化尿液加速排泄其他镇静催眠药代表药*其他镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）丁螺环酮（buspirone）甲丙氨酯（meprobamate）水合氯醛Chloralhydrate催眠作用较强且确切；不缩短REMS，无宿醉后遗效应；安全范围较小,不良反应多；用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。丁螺环酮Buspirone显著的抗焦虑作用无镇静、肌肉松驰和抗惊厥作用5-HT1A受体的部分激动剂适用于焦虑症治疗，疗效与BZ类相当。甲丙氨酯Meprobamate抗焦虑、镇静、催眠和中枢性肌松作用。催眠效果较好。催眠剂量可缩短REM睡眠，停药后可引起反跳性REM睡眠时间延长。主要用于镇静、抗焦虑和催眠，尤其适用于老年失眠患者。甲丙氨酯Meprobamate抗焦虑、镇静、催眠和中枢性肌松作用。催眠效果较好。催眠剂量可缩短REM睡眠，停药后可引起反跳性REM睡眠时间延长。主要用于镇静、抗焦虑和催眠。尤其适用于老年失眠患者。Summary地西泮的药理作用及应用BZs镇静催眠的优势BZs与Barbi作用机制的区别熟悉其他镇静催眠药