止血药的合理应用.

止血药的合理应用主要内容•一.止血机制•二.各类止血药及比较•三.围手术期止血药使用注意事项一.止血机制•止血药主要作用于凝血过程。这个过程是复杂的“瀑布反应”，多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量α-凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。一.止血机制•主要的凝血因子有：•（1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的FⅪ、FⅫ和维生素K依赖性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ；•（2）促凝辅因子：包括FⅧ，FⅤ，TF（组织因子）以及作为FⅧ载体的vWF；•（3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、FⅩⅢ）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个a表示其“活化型”。一.止血机制•凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽，即两个A肽和两个B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活FⅩⅢ，FⅩⅢa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。二.各类止血药及比较•1、促进凝血过程的止血药凝血酶、蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”、凝血酶原复合物、维生素K•2、抗纤溶系统类药物氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲环酸（止血环酸）•3、作用于血管的止血药酚磺乙胺、卡洛磺酸钠、垂体后叶素•4、其他类止血药云南白药、鱼精蛋白1、促进凝血过程的止血药（1）凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）•是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。•凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布，严禁注射给药，否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配,以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。（2）蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”•蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。•蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”，也称蛇毒血凝酶。蛇毒血凝酶与凝血酶的比较可以全身应用和局部应用蛇毒血凝酶凝血酶作用机理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白Ⅱ单体和其多聚体同时活化凝血因子ⅩⅢ，纤维蛋白Ⅱ多聚体在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不会造成正常血管内凝血（DIC）作用机理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血凝血酶只能局部应用，一旦入血将发生严重的凝血，导致DIC*目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。商品名来源活性组份分子量氨基酸序列苏灵国产尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽链29K全序列测定立芷雪巴西矛头蝮蛇1.巴曲酶，单一肽链42KN末端已知2.FXA，激活FⅩ，可序贯激活FⅩⅢ巴曲亭巴西矛头蝮蛇同上42KN末端已知邦亭国产白眉蝮蛇1.类凝血酶35KN末端已知2.类凝血激酶目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份，氨基酸测序也说明了这一点蛇毒“类血凝酶”的药理作用•可促进血管破损处血小板聚集并释放一系列凝血因子和血小板因子3（PF3）。使凝血因子Ⅰ降解生成纤维蛋白Ⅰ单体，进而交联聚合成难溶性纤维蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此类药在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用。•不宜用于无纤维蛋白血症•血液中缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板、凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用。蛇毒“类凝血酶”纯度•蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶”纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。•第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代初进入我国，凝血酶纯度只在90%。蛇毒“类凝血酶”纯度•随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期临床研究中，近700人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。（3）凝血酶原复合物•含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其他血浆蛋白，另含肝素及适量枸橼酸钠、氯化钠，由健康人混合血浆提取制成。•使用剂量随因子缺乏程度而异，一般10~20iu/kg。•注意事项：①本品专供静脉输注，滴注速度开始要缓慢，15min后稍加快滴注速度，一般每瓶200iu在30~60min滴完。②若发现DIC或血栓的临床症状和体征，立即终止使用，并用肝素拮抗。（4）维生素K•维生素K1、K2为脂溶性，K3、K4为人工合成水溶性。维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子，用于梗阻性黄疸、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血。•临床主要用于维生素K缺乏症及低凝血原血症。在长期使用头孢菌素类药物引起的出血倾向中使用也有效。2、抗纤溶系统类药物（1）氨甲苯酸(止血芳酸)•通过抑制纤溶系统而起作用。主要用于纤维蛋白溶酶活性升高所致的出血，如妇产科出血，前列腺、肝、胰、肺等内脏手术后的出血。术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。•对慢性渗血效果较显著。（2）氨甲环酸(止血环酸)•氨甲环酸是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血，如肺、肝、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血及产后出血、前列腺肥大出血等（因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子）,但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。•该药能透过血脑屏障，可进入脑脊液，导致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，有恶心、呕吐等反应，偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道。•抗纤溶药物的作用机制决定,此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物，曾被美国食品药品管理局(FDA)批准用于围手术期出血，但因其严重不良反应而退市。根据世界卫生组织(WHO)国际药物监测资料库掌握的对氨甲环酸疑似不良反应的报告，其中56个涉及深静脉血栓和(或)肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞，22个报告涉及脑栓塞(包括9例脑动脉栓塞)。3、作用于血管的止血药（1）酚磺乙胺（止血敏）•该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间。同时，还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性。静注1h作用达峰，作用维持4～6小时，但对于原有高凝状态的患者，存在安全隐患，静注有发生休克的报道。•口服易吸收，也可肌注、静滴，适用于血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、颅内出血等。可与维生素K并用。（2）卡洛磺酸钠•是卡巴克络(安络血)的磺酸钠盐，为肾上腺素的氧化衍生物，因其增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进受损毛细血管端回缩而止血。它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用，可肌注、静注、静滴给药，主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用，心脑血管病者（高血压、冠心病、心梗、脑梗史）应慎用。（3）垂体后叶素•垂体后叶素是一种缩血管作用较强的止血药，可直接作用于血管平滑肌，收缩毛细血管、小动脉、小静脉，减少内脏血流量，促进血管破损处的血凝过程并形成凝块，从而起到止血作用。•垂体后叶素在临床上主要用于治疗肺血管破裂所致的咯血、门静脉高压引起的消化道出血等急症，还可用于治疗产后出血，以及产后子宫复旧不全、不完全流产等引起的出血。•由于其具有较强的缩血管作用，慎用于高血压、冠心病、肺心病及癫痫患者。4、其他类止血药（1）云南白药•本品主要成分是三七，可缩短凝血时间，有止血作用。•适应用于治疗内外出血及血瘀肿痛。用于跌打损伤、瘀血肿痛、吐血、咯血、便血、痔血、崩漏下血、手术出血等。（2）鱼精蛋白•具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成稳定的复合物。这种直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。•本品尚具有轻度抗凝血酶原激酶作用，但临床一般不用于对抗非肝素所致抗凝作用。主要止血药的适应症和注意事项药名应用注意事项蛇毒类血凝酶可治疗和防止多种原因引起的出血，主要推荐用于围手术期止血。大中动脉、大静脉出血，必须同时行外科手术处理；DIC导致出血时慎用；有血栓病史者禁用凝血酶局部出血或消化道出血严禁注射；须与出血创面直接接触才起作用；如出现过敏症状应立即停药氨甲环酸用于脏器及腺体在纤溶亢进状态下的出血用量过大，可促进血栓形成；对有血栓形成倾向或有血栓栓塞性病史者禁用或慎用卡洛磺钠毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血咯血等。大量出血和动脉出血疗效差主要止血药的适应症和注意事项药名应用注意事项酚磺乙胺血小板减少性紫癜及毛细血管性出血，如鼻出血、眼底出血等毒性低，但静注有发生休克的报道鱼精蛋白因注射肝素过量而引起的出血注射宜缓慢垂体后叶素治疗肺血管破裂所致的咯血、门静脉高压引起的消化道出血等急症具有较强的缩血管作用，慎用于高血压、冠心病、肺心病及癫痫患者。常用止血药的药物相互作用药物相互作用药物相互作用结果维生素K香豆素类产生相互拮抗作用大剂量水杨酸类、硫糖铝、考来烯胺、放线菌素D等可影响维生素K疗效氨甲环酸避孕药或雌激素增加血栓形成危险酚磺乙胺右旋糖酐降低酚磺乙胺的疗效氨基己酸联合注射可引起中毒卡络磺钠与抗组胺药、抗胆碱药合用可降低卡巴克洛止血效果与抗精神病药、抗癫痫药共用可降低合用药物的疗效鱼精蛋白胰岛素可延长胰岛素作用凝血酶原复合物抗纤溶药（氨甲环酸）增加发生血栓并发症的危险三.围手术期止血药使用注意事项1必须要有用药指征除凝血功能障碍外，以下几项为应用止血药的适应证:①已知凝血因子缺乏,如血友病；②有易出血病史，患者本人诉经常出现瘀斑，出血后凝血慢，或者术前检查凝血指标延长1倍以上；③年老体虚,有手术病史或出血病史者，而无血栓性疾病史者；④饮食长期不良,严重贫血,术前中西医调整不能恢复,甚至输血亦不能纠正出血者；⑤大量出血，入院后大量输入不新鲜血者，经输入新鲜血仍见伤口渗血较多者；⑥术中发现有明显的广泛性渗血、明确的凝血功能障碍可以应用止血药物；⑦出血800mL以上，经补液使血液稀释者。•对处于高凝状态的患者,围手术期一般不需应用止血药；对于深静脉血栓、肺栓塞高发的手术，用药的思路应该考虑预防血栓形成；术前多有房颤，甚至有些有脑梗死、血栓的患者，止血药的应用当属禁忌。•围手术期是否应用止血药物应根据患者体质，病情，凝血功能，手术大小、部位，术中具体情况而行个体化处理。2提倡术前、术中用,术后原则上不用•预防术间出血,使手术野更加清晰,避免血肿产生等,都应在术前用药。防止术后出血最关键的是术中彻底止血。•对于术前凝血功能正常的患者，只要不是术中失血太多，其术后凝血功能应该没有太大变化，甚至有的患者由于手术的应激造成凝血因子的释放，会造成术后凝血机制更高。•围手术期患者活动少，大多卧床休息，本身就容易诱发下肢深静脉血栓形成，手术后患者卧床期间使用止血药物更加容易导致深静脉血栓形成，造成肺栓塞等。•对于某些手术，如心脏病患者的手术，骨科手术，术后一般不需应用止血药，而要加用低分子肝素钙抗凝。而对于术后引流较多的手术一般用止血药效果不佳。•因此，提倡术前、术中应用止血药，术后原则上不用药，在排除手术止血不彻底的因