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第一章绪论第一节毒理学概述一、毒理学概念1.传统定义：毒理学是研究毒物的学科。2.现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。二、现代毒理学主要包括：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。第二节毒理学发展简史一、科学萌芽期二、学科形成期三、学科发展期第三节毒理学方法一、体内试验二、体外试验三、人体观察四、流行病学研究第四节毒理学应用一、安全性评价二、危险度评价三、危险性管理与交流第五节毒理学展望一、系统毒理学二、计算毒理学三、表观遗传毒理学四、毒理学替代法第二章毒理学基本概念第一节毒物和毒效应一、外源化学物和毒性1.外源化学物（xenobiotics）:指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。2.内源化学物：指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。3.毒性（toxicity）:指物质引起生物体有害作用的固有能力。4.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。5.中毒（poisoning）:是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。6.毒物（poison）：指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。二、损害作用于非损害作用1.损害作用（adverseeffect）：指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。2.非损害作用：机体发生的生物学变化在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界环境的易感性也不应提高。三、毒效应谱：（spectrumoftoxiceffects）:随剂量增加可以表现为：1.生物体对外源化学物的负荷增加；2.意义不明的生理和生化改变；3.亚临床改变；4.临床中毒；5.甚至死亡。四、毒作用分类（一）速发型或迟发型作用1.速发型毒作用（immediatetoxiceffect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。2.迟发型毒作用（delayedtoxiceffect）：在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。（二）局部或全身作用1.局部毒性作用：指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。2.全身毒作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如一氧化碳引起的全身性缺氧。（三）可逆或不可逆作用1.可逆作用（reversibleeffect）：指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。2.不可逆作用（irreversibleeffect）:指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。（四）超敏反应（五）特异质反应第二节剂量和剂量—反应关系一、剂量和暴露特征1.剂量（does）:是决定外源化学对生物体损害作用的重要的因素。2.在毒理学中，机体最常见的暴露外源化学物的途径为：经口、吸入、经皮肤和注射等。二、效应和反应1.效应是量反应，表示暴露一定外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。2.反应是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比例，一般用百分率或比值表示。三、量反应和剂量-效应曲线一般有双曲线形、直线形和S形曲线等。第五节选择性毒性、靶器官和高危人群一、选择性毒物：指一种化学物质对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害，或只对机体某一组织器官发挥毒性。二、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官，如脑是甲基汞的靶器官。三、高危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危人群。第六节生物标志一、生物标志（biomarker）:指外源化学物通过生物屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志。1．暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。暴露生物标志包括内剂量标志和生物效应剂量标志。2．效应生物标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反应早期生物效应、结构和功能改变及疾病三类生物标志。3．易感生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标，可以筛选易感人群，保护高危人群。第八节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值：毒性上限参数，指急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量。1．致死剂量或浓度（1）绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）:指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。（2）半致死剂量或浓度（LD50）:指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度，常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强。2．观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过试验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的。二、剂量反应关系比较1．毒作用带：表示化学物质毒作用特点的参数，分为急性毒作用带和慢性毒作用带。2．急性毒作用带（Zac）:为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，Zac=LD50/Limac,Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；3．慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化1.机体对于化学毒物的处置包括：吸收、分布、代谢、和排泄（ADME过程）。2.生物转运：化学毒物穿过生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化；3.生物转化：化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和物理性质改变而转化为新的衍生物的过程。4.研究ADME过程的意义：有助于阐明化学毒物单独作用或联合作用所致毒效应的机制以及物种差异存在的原因，以便采取有针对性的干预措施和手段，防止中毒的发生。第一节化学毒物在体内的生物转运一、化学毒物通过生物膜的方式：可分为：被动转运和特殊转运，被动转运包括简单扩散和虑过；特殊转运包括主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用。1．被动转运：为化学毒物顺浓度差通过生物膜的过程。（1）简单扩散：又称脂溶扩散，是大多数化学毒物通过生物膜的方式，不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速和竞争性抑制的影响。经简单扩散转运的化学毒物必须具有脂溶性，脂溶性的高低可用脂/水分配系数表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般情况下，化学毒物的脂/水分配系数越大，越易溶解于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于通过生物膜转运。（2）虑过：是化学毒物通过生物膜上亲水性孔道的过程。2．特殊转运：为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。（1）主动转运：化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。其特点是：转运系统对于化学毒物的结构具有特异选择性，只有具有某种结构特征的物质才能被转运；载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和；使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制；需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程。参与化学毒物及其代谢产物主动转运的系统可分为两类：ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族和以溶质载体为主的转运蛋白家族。ABC转运蛋白超家族的成员包括：多药耐受蛋白、多耐受药物蛋白和乳腺癌耐受蛋白；（2）易化扩散：是载体中介的转运方式，又称为载体扩散，化学物质为顺浓度梯度转运，不需要消耗能量。二、吸收：是化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程，吸收的主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤。（1）经胃肠道吸收：化学毒物在胃肠道吸收的主要方式是简单扩散，主要部位是小肠，其次是胃。首过消除（firstpasselimination）：化学毒物进入体循环之前即被消除的现象称为体循环前消除或首过消除，可使经体循环到达靶器官的化学毒物原形数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。（2）经呼吸道吸收：气体和蒸汽在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于它们的脂溶性和浓度。血/气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比，血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需时间越长。（3）经皮肤吸收：皮肤是将机体与环境有害因素分隔开来的主要屏障。化学毒物作用通过表皮吸收，吸收时必须穿透多层细胞才能进入真皮层的小血管和毛细淋巴管。化学毒物经皮肤吸收的过程可分为：穿透阶段和吸收阶段。穿透阶段：指化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程，阴囊处最易通过，手、脚掌最为困难，即角质层越厚，化学毒物越不易透过；吸收阶段：指化学毒物透过表皮深层和真皮层并经毛细血管或毛细淋巴管进入体循环的过程。三、分布：指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。