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肿瘤TUMORNEOPLASM死亡率:欧美：第二位我国：城市-第一位农村-第三位我国危害重且常见的肿瘤：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。第一节肿瘤的概念一、肿瘤的概念：1、定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。2、瘤细胞的特点：（1）形态、代谢和功能异常；（2）失去了分化成熟的能力；（3）生长旺盛且具有相对的自主性。第二节肿瘤的一般形态和结构一、肉眼形态：1、数目2、大小：“原位癌”3、形态4、颜色5、质地二、肿瘤的组织结构：1、实质（parenchyma）：瘤细胞；决定肿瘤的性质。2、间质（mesenchyma，stroma）：结缔组织和血管（亦可有淋巴管）；支持和营养。第三节肿瘤的分化与异型性一、分化：1、肿瘤的分化（differentiation）2、分化程度：高分化（好）、低分化（差）3、未分化肿瘤二、异型性（atypia）：肿瘤组织无论在细胞形态还是组织结构上，都与其起源的组织均有不同程度的差异，这种差异称为异型性。差异——异型性——成熟度——恶性度（一）组织结构的异型性：指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面）与其来源的正常组织的差异。（二）细胞形态的异型性：1、瘤细胞的多形性：体积↑，大小、形态不一，瘤巨细胞；2、核的多形性：核体积↑，核/浆↑(1:4-6→1:1)；核大小及形状不一，巨核、多核、双核、奇形核；核深，染色质呈粗颗粒状、分布不均、聚于核膜下使核膜增厚；核仁大、数目↑（达3-5个）；核分裂象↑，病理性核分裂象出现。3、胞浆的改变：核蛋白体↑→嗜碱。异常分泌物及代谢产物。间变（anaplasia）：指恶性肿瘤的缺乏分化。间变肿瘤：指由未分化细胞构成的恶性肿瘤。具高度恶性。间变细胞：具有明显多形性(pleomorphism)和幼稚性（瘤细胞形态单一且体积较小），故难定其组织来源。第四节肿瘤的命名与分类一、肿瘤的命名原则：(一)肿瘤的一般命名原则：良：部位+起源组织（+功能+形态）+“瘤”恶：部位+起源组织（+功能+形态）+(二)肿瘤的特殊命名原则：母细胞瘤，瘤，人名，恶性，病，瘤病，形态，畸胎瘤。癌（上皮）（carcinoma)肉瘤（间叶）(sarcoma)二、肿瘤的分类：1.上皮组织肿瘤2.间叶组织肿瘤3.淋巴造血组织肿瘤4.神经组织肿瘤5.其它肿瘤6.性腺或胚胎剩件中的全能细胞肿瘤的WHO国际疾病分类代码：ICD-O肿瘤的生物学行为表示法：/0，/1，/2，/3免疫学在肿瘤分类中的应用：表5-2，5-3分子遗传学在肿瘤分类中的应用：表5-4第五节肿瘤的生长与扩散一、肿瘤的生长•（一）生长方式：1、膨胀性生长：深，良，结节状，包膜完整，（expansile）挤压、阻塞，易摘除，不易复发。2、外生性生长：体表、体腔和管道器管表面；良、（exophytic）恶。3、浸润性生长：恶，固定，无包膜，手术范围大，（invasive）易复发。(二)肿瘤生长动力学（growthkinetics）：肿瘤生长速度与三个因素有关—1、肿瘤细胞的倍增时间：与正常细胞相似或更长。2、生长分数：指肿瘤细胞群体中处于复制阶段的细胞比例。(S+G2)3、瘤细胞的生长与死亡：与细胞的进行性生长及生长速度有关。治疗：化疗敏感与否与生长分数有关。（三）肿瘤血管形成：1.血管生成因子（angiogenesisfactor，由肿瘤C及炎C产生）①b-FGF②VEGF③PD-ECGF④TGF-α⑤TNFα2.抗血管生成因子(anti-angiogenesisfactor，由肿瘤细胞诱导产生）:①血栓孢素1（thrombospondin1)②胞浆素原(plasminogen)③胶原(collagen)④甲状腺素运载蛋白(transthyretin)⑤血管静止素(angiostatin)⑥内皮静止素(endostatin)⑦脉管静止素(vasculostatin)(四)肿瘤的演进与异质性：1、肿瘤的演进（Progression）：指恶性肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象。包括：生长加快、浸润周围组织、远处转移等。2、肿瘤的异质化（heterogeneity）：指肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异。这与肿瘤的生长过程中可能有附加的基因突变作用于不同的瘤C、使肿瘤C的亚克隆获得不同的特性有关。二、肿瘤的扩散（一）局部浸润和直接蔓延：1、直接蔓延：指随着肿瘤的不断长大，瘤细胞不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管和神经束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织，并继续生长。2、肿瘤局部浸润和蔓延的机制：浸润性强的瘤细胞亚克隆的出现、肿瘤血管形成、瘤细胞间粘附力↓、瘤细胞与基质的附着力↑、细胞外基质的降解、癌细胞的主动游出、趋化→浸润。为主动过程，癌的步骤大致为：①肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少(detachment):CAMs（如E-cadherin）。②癌细胞附着于基底膜（attachment）：整合素(integrin)（如LN-R、FN-R、胶原受体等）。③细胞外基质（ECM）的降解（degradation):蛋白溶解酶（如IV型胶原酶、尿激酶型胞浆素原活化物、组织蛋白酶D等）④癌细胞的移出（migration）:瘤细胞的阿米巴运动；癌细胞衍生的细胞激肽介导瘤细胞移动；基质成分和某些生长因子对癌细胞有化学趋向性。•癌细胞通过上述机制穿过基底膜、间质结缔组织及血管基底膜入血。（二）转移（metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称转移。原发瘤→继发瘤（转移瘤）1、淋巴道转移（lymphatic）：•淋巴结大、硬、灰白•原发瘤—淋巴管—→淋巴结—胸导管—→入血2、血道转移（hematogenous）：原发瘤—小静脉（少数经淋巴管）远处器官1）转移部位：①侵入体静脉的瘤细胞（如骨肉瘤）：右心肺动脉及其分支肺转移瘤②侵入门静脉的瘤细胞（如胃肠恶性肿瘤）：门静脉及其分支肝转移瘤③侵入肺静脉的瘤细胞（肺Ca或肺的转移瘤）：左心主动脉系统全身转移瘤（脑、骨、肾、肾上腺）④侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞（如前列腺癌）：→吻合支→椎V丛系统（Batson系统）椎骨和CNS肿瘤（如前列腺Ca脊柱转移）第三节肿瘤的生长与扩散逆行性转移：当静脉回流受阻时（如胸腹腔压力增高）时发生如绒Ca阴道、外阴。2）最常转移的器官：肺、肝。转移瘤特点：近表面，多个结节；“癌脐”（器官表面转移瘤中央坏死下陷形成）恶性肿瘤死亡病例中80-90%有血道转移。3）血行播散：NKcell瘤栓（瘤细胞+血小板）→血管内皮细胞附着→穿过血管内皮细胞、基底膜→转移灶。“种子和土壤学说”：肿瘤的转移部位不是随机的，而是有特殊的亲和性：①血管内皮特异性配体：②癌细胞趋化物：如胰岛素性生长因子Ⅰ、Ⅱ；③环境（负选择）：酶抑制物、脾、横纹肌。3、种植性转移（播种）：指体腔内器官的肿瘤蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并像播种一样种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。浆液性血性积液；经脑脊液转移：如髓母细胞瘤（medulloblastoma）经脑脊液转移脑其他部位、脊髓；医源性种植。肿瘤转移的分子遗传学：•抑制肿瘤转移基因：•nm23(人17号染色体)•E-cadherin基因•组织金属蛋白酶抑制物基因•促进肿瘤转移基因：•CD44第六节肿瘤的分级和分期一般都用于恶性肿瘤：•分级(grading)：确定恶性程度的级别。按分化程度、异型性、核分裂数分为三级：级（低度恶性）级（中度恶性）级（高度恶性）•分期(staging)：确定肿瘤发展的程期和早晚。按大小、浸润深度、范围、是否及邻近器官、有无局部和远处LN转移、有无血源性或其他远处转移等来确定。TNM分期系统（T1T4N0N3M0M2）•意义：：确定治疗方案、估计预后。第七节肿瘤对机体的影响一、良性肿瘤对机体的影响：轻阻塞、挤压与肿瘤发生部位及有无并发症有关二、恶性肿瘤对机体的影响：重挤压、阻塞、溃疡、出血、穿孔、发热、疼痛、恶病质等。恶病质（cachexia）:指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。异位内分泌肿瘤：指能产生和分泌激素或激素类物质的非内分泌腺肿瘤。如ACTH、PTH、胰岛素、ADH、HCG、TSH、GH、calcitonin等。多产生两种以上的激素。多为恶性肿瘤，以癌多见：肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌，纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未分化癌。异位内分泌综合征副肿瘤综合征（paraneoplasticsyndrome）:由肿瘤的产物（包括异位激素）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因引起的神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现；这些表现不是由原发瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起的。意义：早发现肿瘤。第八节良、恶性肿瘤的区别表5-1良恶性肿瘤的区别•交界性肿瘤•转移早、晚、不转移的肿瘤•能发育成熟的肿瘤•自然消退的肿瘤第九节癌前病变非典型性增生原位癌一、癌前病变：指某些具有癌变的潜在可能性的病变。1、粘膜白斑：部位：食管、口腔、子宫颈、外阴病理变化：鳞状上皮过度增进和过度角化，并有一定的异型性；肉眼呈白色斑块。2、慢性子宫颈炎伴宫颈糜烂：子宫颈糜烂糜烂愈复癌变3、纤维囊性乳腺病：40岁±乳腺小叶导管和腺泡上皮细胞增生、大汗腺化生及导管囊性扩张，间质增生，导管内乳头状增生者易癌变。4、结肠、直肠的息肉状腺瘤：单、多发，易癌变，有家庭史。5、慢性萎缩性胃炎及胃溃疡：（１％）肠化，溃疡边缘粘膜受刺激癌变6、慢性溃疡性结肠炎：7、皮肤慢性溃疡：小腿多见8、肝硬化：二、非典型性增生(dysplasia，atypiclhyperplasia)：概念：主要指细胞增生并出现异型性，但不足以诊断为恶性。表现为：细胞大小形态不一，核大浓染，核浆比例增大，核分裂可多但正常，细胞排列紊乱、极向消失。分级：(1)轻度（上皮内瘤变I级）（2）中度（上皮内瘤变II级）（3）重度（上皮内瘤变III级）：很难逆转→癌intraepithelialneoplasia3、原位癌（carcinomainsitu，CIS)：指粘膜上皮层内或皮肤表皮层内的非典型增生(重度）几乎累及或累及上皮的全层，但尚未突破基底膜而向下浸润者。属于上皮内瘤变III级。常见部位：宫颈、食官、皮肤，小叶等。第十节肿瘤发生的分子生物学基础一、细胞生长与增殖的调控：1、细胞生长与增殖的信号传导过程：生长因子→生长因子受体→信号传导蛋白→转录因子如ras蛋白通路2、细胞周期的调控：•cyclin—cyclindependentkinase复合物•CDKI•p53二、肿瘤发生的分子机制：（一）癌基因(oncogene)：Bishop，Varmus获1989年诺贝尔奖1、原癌基因(proto-oncogene)、癌基因(oncogene)、基因产物：病毒癌基因（viraloncogene)细胞癌基因(celluaroncogene)2、原癌基因的激活：指原癌基因转变为癌基因的过程。proto-oncogene激活oncogenep114:表5-7几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤。原癌基因的激活方式：1、点突变（pointmutation）：如ras基因12号密码子GGC→GTC。2、基因扩增（geneamplification）：基因产物过量表达。3、染色体易位（chromosomaltranslocation）：3、癌蛋白(oncoprotein):促进细胞生长，如ras蛋白以下列方式影响其靶细胞的功能——生长因子的增加生长因子受体的增加产生突变的信号转导蛋白产生与DNA结合的转录因子（二）肿瘤抑制基因：(tumorsuppres