医学统计学实验设计的基本原则

研究设计基础易洪刚DepartmentofEpidemiology&Biostatistics,SchoolofPublicHealthNanjingMedicalUniversity主要内容1.研究设计的意义2.实验设计的基本原则3.实验设计4.常用的几种实验设计方法5.调查设计实验设计简介1935年,Fisher系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。TheDesignofExperiments.RAFisher(1890~1962)R.A.Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers1.1研究设计的意义(1)合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。(2)控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。(3)用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。调查（survey）实验(experiment)昆明最好的癫痫病医院昆明治疗癫痫病专科医院昆明最好的癫痫病医院昆明治疗癫痫病医院研究设计的类型基本原则之一：对照基本原则之二：随机基本原则之三：重复2.实验设计的基本原则研究设计的基本原则对照(control)随机(randomization)重复(replication)对照的作用对照的种类对照组形式随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机重复的作用重复的次数2.1基本原则之一：对照(control)均衡性(1)对等除处理因素外，对照组具备与实验组对等的一切非处理因素。(2)同步对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。意义(1)消除干扰因素的影响；(2)给一个被比较的标准，使处理因素和非处理因素的差异有一个科学的对比。对照组的作用对照组的作用处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果处理因素处理效应排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。对照组的作用处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应比较结果非处理因素处理因素非处理效应处理效应常用对照种类：（1）空白对照对照组不施加任何处理因素（2）实验对照对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。（3）标准对照不设立专门的对照组，而是用现有标准值/正常值作对照。实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致。（4）自身对照对照与实验在同一受试者身上进行（5）相互对照各实验组间互为对照，如比较新药与旧药的疗效（6）历史对照以本人过去的研究/他人研究结果与本次研究结果作对照2.2基本原则之二：随机(random)客观性(1)抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；(2)分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；(3)实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同。随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。简单随机随机分组随机排列分层随机随机的方法(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)简单随机分组示意136643557604384708218061555871136643557604384708218061555871ABBBABAAAB(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A组B组随机排列示意(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)136643557604384708218061555871排列(8)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10)2.3基本原则之三：重复(repeated)可靠性(1)整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2)用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；(3)同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。影响样本含量的因素数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量（2）查表样本例数的计算（1）公式计算例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)：I类误差，常取0.05：II类误差，常取0.20，0.101-：把握度：标准差，个体变异：两个总体的差值(专业认可)212()2uunn＝例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%时Q1:Q2N1:1784:6823:7922:81221:92161:19406N＝78时Q1:Q21-(%)1:190.04:688.93:785.02:875.61:954.41:1935.6例：n1固定，n2增加时，Power的变化趋势n1=20Q1:Q2PowerQ1:Q2Power1:10.55891:60.78821:20.68241:70.79601:30.73301:80.80261:40.76011:90.80741:50.77691:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05图n1固定，n2增加时，Power的变化趋势(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9试验组和对照组样本含量不等两组的比例不超过1:4~4:1样本含量的影响因素：数据的种类：定量等级定性个体的变异：变异小，样本含量少组间的差别：差别大，容易鉴别，n少指标间的相关程度：相关大，n少设计方法：各组例数的分配：均衡时，n少I型错误和II型错误：小，n大研究的质量：实例1规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。中华妇产科杂志，1985；20(1)：49～50。《剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察》将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。实例2《乳腺癌发病危险因素的研究》研究采用病例－对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。年龄病例组人数对照组人数20～3630～728440～19324450～22819960～1016770～107中华流行病学杂志，1981;2(4):2532=17.25，P=0.004实例3对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者设计了3个组：试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。开放组为了增多试验组病例，研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。问题所在对照组缺乏均衡性！讨论1欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论：该分组方法是否符合随机原则？《丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究》(河南中医2004年第24卷第8期第62页)讨论2《利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究》目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗型(SR)哮喘的疗效。受试者吸入利多卡因3个月，观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况。《利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究》(临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页)讨论3通过回顾分析某院1990年1月至1998年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为A组，1995年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600μg或术前1小时后穹窿放置米索200μg，然后进行人工流产吸宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。请讨论：对照组的设置是否合适？《单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析》(中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页)讨论4作者对30例疑为食管原性胸痛患者的24小时食管pH值监测，其中16例昼夜均异常，8例白天异常，2例夜里异常，18例胸痛与酸暴露相关。得出食管pH监测是诊断胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之结论。请讨论：该文结果是否成立？《用24小时食管pH监测法诊断食管原性胸痛》(中华外科杂志1995年33卷第2期第69页)问题所在不符合研究设计三原则！3实验设计3.1实验设计的特点（1）研究者能人为设置处理因素（2）受试对象接受何种处理因素/水平是由随机分配而定的。（3）能使多种实验因素包括在较少次数的实验中，更有效地控制误差，达到高效的目的。3.2实验设计的分类根据受试对象不同，分为：（1）动物实验（2）临床试验通常局限在患病人群中（3）社区干预试验在某个地区的所有人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干扰某些危险因素或施加某些保护性措施，然后了解它们在人群中产生的预防效果，例在饮水中加氟防龋齿的人群试验。3.3实验设计的基本要素1处理因素(treatment)2受试对象(object)3实验效应(effect)1处理因素（studyfactor,treatment）研究者根据研究目的欲施加或欲观察的能作用于受试对象并引起直接或间接效应的因素，称为处理因素。研究因素与混杂因素研究因素：主要研究指标，与研究结果(效应)相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。例：电针引产研究因素：产妇状况。产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470.9%经产1283916776.6%P=0.145例：电针引产混杂因素：胎膜状况。胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879.9%未破23813537363.8%P=0.000例：电针引产混杂因素在两组的分布胎膜产妇状况已破未破已破率初产33127354.80%经产6710040.12%P=0.001例：电针引产混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜产妇状况例数成功成功率P已破初产33125877.9%0.030经产676090.0%未破初产27317062.3%0.332经产1006868.0%常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病工作性质、工作环境生活习惯、条件考核某种药物/治疗方法的疗效药物与疗法属处理因素；影响疗效的一些非处理因素，如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等等；在病人分组试验中，各组病人除处理因素不同之外，各组病人非处理因素应通过随机