浅谈新版GMP中的质量风险管理制度

浅谈新版GMP中的质量风险管理制度周文瑜梁毅（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京210009）摘要：从2010版GMP相对于旧版的GMP的改进之处之一的“质量风险管理”入手，解析从风险管理的模型出发，研究药品生产中的质量风险管理的基本路径。关键词：GMP；药品质量风险管理；风险管理模型；成本；效益1新版GMP中质量风险管理制度的引入背景药品与生命是息息相关的，一旦具有了这种高度的定位，必然会使它为人类带来巨大的经济及社会效益，但与此同时，它的风险也绝对不能被我们忽视。在过去很长的一段时间内，GMP在我国各个制药企业内的执行状况也暴露出一些问题，比如说，这些制药企业往往更看重的是“硬件”，而忽视“软件”，轻视管理，违规操作，人员的素质及培训也有待加强，为了降低成本而牺牲药品质量等等，这些问题都造成了药品质量的巨大风险。因此，将风险管理引入GMP是迫在眉睫的。而在世界范围内，ICH—Q9以及欧盟的GMP中早已提出了质量风险管理的概念，借鉴于此，我国在新版的GMP中也引入了这一制度。2质量风险管理的概念风险本身具有不确定性，但同时又有着一定程度上的可预见性，通过风险管理，以最小的成本使风险的负面效应降到最低，是我们期望所能达到的最终目标，而新版的GMP的质量风险管理的目的也正在于此。药品的风险来源主要可以分为两种，即人为因素、药品本身的“二重性”。在药品的整个生命周期中，各种风险因子的存在，如原材料的选取、生产工艺的确定及变更、产品入库、销售等，都使得药品的质量均一性受到了威胁，而当这种均一性被破坏时，那么人们对于这种风险/收益的认知就处于了一种完全无知的状态。因此，对于每一种风险因素的管理就变得尤为重要。新版GMP对于药品的质量风险管理的定义是“质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。”其概括性地提出了药品生产过程中质量风险管理的一般流程，有着重要的指导作用。这种质量风险管理制度是一种“常态管理”，一种“过程分析”（即PAT），它更强调连续性，反复评估药品质量风险管理的风险/收益比。我们要在风险发生之前或作用其间，对其可能造成的影响进行预测，并提出相应的解决办法。同时，正因为风险并非是一次性的，药品的质量风险更是贯穿在其整个生命周期中，这种风险的持续性也就要求我们对于风险的管理要无时无刻，不可间断。3质量风险管理的过程质量风险管理的流程，大体上可以有以下几个过程，即风险识别、风险评估、风险分析、风险控制、风险回顾。每一个过程都是相辅相成、不可或缺的。3.1风险识别风险识别，就是识别药品生产过程中可能对药品质量产生影响的各种因素，这些影响因素也就是我们所说的风险因子，确认工艺、设备、系统、操作等中间存在的风险，很多时候，由于信息不对称的普遍存在，制药企业往往面临着逆向选择以及道德风险，因此对于药品的质量保证也面临着很大的风险，所以要对可能存在的风险进行有效的识别。我们所期望的最理想状态是如何使这种风险停留在一种“潜在风险”的状态，这种理念对于药品这种高度关系到生命的商品来说就显得更加重要。在药品的生产过程中，质量风险的产生是无处不在的。从“人、机、料、法、环”的管理角度来讲，可以大致分为人员风险、设备风险、物料风险、生产工艺风险、环境风险等五个方面。而以上五个方面的风险，根据AHP（层次分析法）的风险识别模型来说，又可以划分出若干个子风险。因此，可以比较全面而系统地将风险因子识别出来。以注射剂的生产过程为例，风险因素可以大致分为以下几个方面如表1。表1注射剂生产过程的风险因素一级风险因素子风险因素人员风险操作风险责任风险技术风险道德风险设备风险验证风险维护风险操作风险清洁风险物料风险原材料（供应商、运输）风险接收、分发风险使用风险储存风险工艺风险配制风险灌封风险灭菌风险中间品、成品储存风险环境风险温度湿度光照洁净度3.2风险评估可以将风险定义为：风险＝f（事件，不确定性，后果）。通过风险识别，确定了药品生产中的质量风险因素。接下来就是对风险因素进行风险评估，量化风险所具有的不确定性的程度，即风险发生的概率，以及预测每个风险可能造成损失的程度。企业可以根据风险评估过程，并结合实际情况制定一个风险接受的标准，当风险评估的结果超过了这一标准，则需要对风险因子进行适当的管理。在风险评估的工具选择上，可以尝试引入一些模型，使风险得以量化，使决策具有更大的科学性。3.2.1风险评估的FMEA（失效模式、影响分析模型）风险评估的过程经历着一个“定性—定量—定性”的过程。在这里，列举一个将FMEA（失效模式、影响分析模型）应用到“物料采购和运输中的质量风险管理”中的案例，分别如表2、表3、表4、表5：表2严重程度数严重程度数S（对下一工序的潜在影响）分值标准1很小的失效，对下一工序不产生影响影响2较小失效，对下一工序产生产生很小影响3中等程度失效，对下一工序产生一般影响4显著失效，对下一工序产生较大影响5存在严重的风险表3频度数频度数O（频率）分值标准1危害发生的机会很小。流程完全能防止错误发生(＜1％)2危害发生的机会低(1％～3％)3危害发生的机会中等(3％～6％)4危害发生的机会高(6％～10％)5危害发生的机会非常高(10％和以上)表4不可探测度数不可探测度数D(药厂对防止缺陷出厂控制措施的估计)分值标准1流程有纠错能力(人工检查或设备控制能防止任何有缺陷的药品出厂)2系统能防止几乎所有的有缺陷的药品出厂3系统能防止大部分有缺陷的药品出厂4缺陷不容易被发现但是流程能将缺陷药品降低至一个水平5检测或流程监控系统缺失表5物料采购和运输中的质量风险管理FMEA项目名称物料的采购和运输潜在失效模式物料未从质量管理部门批准的供应商处采购改变物料供应商未对新的供应商进行审计和评估物料供应商自行改变而未对企业言明物料供应商自行改变而未对企业言明未对运输条件予以确认潜在失效影物料质量的不确定性增加，QC产生不确定性后果响S55555潜在失效原因人为原因人为原因人为原因人为原因人为原因O11111当前控制物料应从质量管理部门批准的供应商处采购，应对主要物料供应商进行质量审计或评估改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估对供应商重新进行质量审计或评估改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认D21511RPN1052555注：RPN即风险优先度，RPN﹦S×O×D。药品生产企业可以根据本企业的实际情况进行具体分析，填写上表。并选择一个适当的风险优先度RPN，作为企业的风险接受界限，超过此界限的风险因子则作为本企业的重要质量风险，需要作进一步的风险评估量化，重点进行风险控制。3.2.2风险评估的VaR（Value-at-Risk）模型将VaR，即风险价值模型运用到药品质量风险进一步的量化评估。首先，试图去确定需重点管理的风险因子发生的概率。通过FMEA模型中对批记录中发生质量风险的频数进行统计学分析，即可以此频率作为风险发生的概率。以注射剂工艺过程中某一阶段的风险因子如灭菌过程中产生的风险为例，通过查看某一时间内的所有批次的记录，对其发生风险的概率进行分析。假设，此概率符合正态分布。根据以上数据可以得到风险发生次数的均值x，并计算其发生次数的标准差s，对概率函数进行参数估计，可运用极大似然估计法，得u﹦x·s﹦s。带入概率密度函数中，即可得此风险因素的概率函数。进而选择一定的水平，得出其概率。在风险的发生概率已经确定的情况下，就要确定风险因素所能引起的最大损失是多少。而VaR模型，正是要解决这个问题。也可以将其看成是风险管理的资本回报。VaR模型的假设条件为：损失分布为正态分布，L～(μ,s2)，风险概率同样服从正态分布f(w)，置信水平为c。VaR模型的基本形式是：在以上假设下，首先计算单风险因子的正态分布VaR值：P(s﹦VaR)﹦VaR﹦s+u通过查此风险因素的批记录，可得到此风险因素发生的次数，并根据其造成的损失，如因无法销售而使其已经消耗的资源成为了沉没成本而无法回收，将其折合成一定的货币价值。求出在这一定时期内各货币价值的均值及标准差，同上进行极大似然参数估计后，以其作为总体的参数u及s，带入公式VaR﹦s(1-c)+u中，即可得到VaR值。对应于95％的置信水平，﹦1.65,对于99％的置信水平，﹦2.33。影响药品质量风险的因素并非是单一的，因此要计算多风险因子的VaR：VaR﹦’式中V——n个单风险因子VaR的行向量。C——每一个单因子间的n×n相关矩阵，风险因子间的相关系数，通常采用最小二乘法的回归分析。V，——V的转置矩阵。从以上的模型计算中，即可得出某种风险的概率以及其在一定的置信度下可能产生的风险程度。当所有识别出的风险因素都已经通过风险评估而得以量化时，可以采用敏感性分析的方法来赋予各个风险因子以权重。这样，可以基本上得到所有风险因素所能引起的损失总和，也可以基本确定质量风险管理中的资源分配。3.3风险控制风险控制分为两个步骤，即风险降低和风险接受，需要综合考虑风险发生的可能性和严重性。从管理的角度来考虑，风险的影响及概率是起着不同作用的，一个具有高影响且发生概率很低的风险因素不应该花太多的管理时间，而高影响且发生率高的风险以及低影响且高概率的风险，应该首先列入管理考虑之中。风险控制也是一个综合的过程，需要技术、管理、政策以及培训等各方面的全面配合，涉及人员、硬件、软件，要求我们采取一定的措施，对风险进行防范、化解，主动、及时、快速地对风险进行反应，使风险的后果降到可以接受的水平。风险控制方法应该要标准化，程序化。建立日常的监测制度，根据历史经验已经所做的预测，将风险控制方法建立成文件，提升其高度。具体的文件体系可以分为三级：一级文件，即总预案；二级文件，即操作文件，进行细节说明。体现管理学的“5W1H”原理，即具体说明“when,where,who,what,why,how”的细节；三级文件，即记录。对于任何操作都应建立相应的记录，以方便追溯、经验回顾总结。在一般的药品生产中，质量风险控制可以具体从以下几个方面来进行：3.3.1对原材料的管理药品生产所需的原料药及包装材料等的质量都会成为药品质量的风险因素，即所说的“上游企业的质量下限即为本企业质量的上限”。因此在供应商的选择上要进行质量的评估以及资格的认证，甚至对于运输的要求也要根据产品的特性严格执行，如某些性质不稳定的生物制品要求“冷链”运输。3.3.2对相关设施、设备的管理属于企业硬件的范围。药品生产企业应从设施、设备的设计、确认、清洁、维护保养等方面进行全面的控制管理，制定适应的操作规程，确保其正常使用，并不对药品的质量产生威胁。3.3.3对人员的管理人员的企业的核心，对药品质量既可以产生主观影响，又可以产生客观影响。因此，要从员工的录用、培训等各方面对员工进行管理，确保员工按照标准操作规程进行工作，不对药品质量产生负面影响。3.3.4药品生产过程的管理(1)严格执行GMP规定的环境要求，如温度、湿度、光照等，在相应的洁净度环境中进行生产；(2)对设备进行确认、清洁、以及日常维护；(3)制定SOP、SMP等操作规程，要求人员严格地按照规程进行操作；(4)对生产工艺的确认，必要时进行相应的改进；(5)进行分批管理。企业的任何行为都应有相应的记录，便于追溯，及时进行偏差的纠正及预防。3.3.5实验室控制和稳定性研究的管理实验室产生OOS/OOT结果时，应调查实验室差错风险。药品生产企业应对物料的稳定性进行研究，确定有效期或复验期，充分评估储存及运输条件的偏差对产品质量的影响。3.3.6药品销售、召回的管理建立批销售记录，明确每一批药品的流向。建立相应的不良反应处理机制及药品召回制度。4风险沟通在风险管理的过程中，应注意信息管理，解决信息不对称的问题。企业应及时、准确、客观地将风险的情况、控制措施进行公布，变被动为主动，将信息不对称所带来的损失降到最低。5风险回顾分析风险的损失被控制在一定的范围内，也并不意味着这