浅谈替罗非班在冠心病中的应用

浅谈替罗非班在冠心病中的应用济宁医学院附属医院陈安勇盛德日新博学济世2019/12/252前言血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性冠状动脉综合征（ACS）的直接原因。抗血小板治疗贯穿冠心病治疗始终。动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主。静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。盛德日新博学济世2019/12/253血小板的生理功能纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β盛德日新博学济世2019/12/254抗血小板聚集治疗目前，临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化。而GPIIb/IIIa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。盛德日新博学济世2019/12/255关于GPI阿昔单抗是第一个用于临床的GPI，但阿昔单抗具有免疫原性、不可逆性和非特异性。此后，小分子GPI陆续问世，包括依替巴肽和替罗非班。替罗非班是目前国内唯一上市的GPI。替罗非班作为一种非肽类小分子GPI在ACS及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中积累了大量临床研究证据，并在临床中广泛应用。盛德日新博学济世2019/12/256替罗非班药理学特性替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPIIb/IIIa受体介导的血小板聚集。替罗非班静脉给药后达峰时间小于30分钟（5分钟推注并持续泵入可快速达到近乎最大程度的抑制，停止输注后血小板功能快速恢复到基线水平，来自说明书）。半衰期为1.5-2小时，通过肾脏（40-70%）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物。肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替罗非班的半衰期延长3倍。此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。盛德日新博学济世2019/12/257STEMI时策略及规范STEMI围手术期用药：GPI可以有效的阻断纤维蛋白原与血小板的结合，目前主张尽早应用GPI。在直接PCI时，近年国内外研究证实替罗非班有益。盛德日新博学济世2019/12/258STEMI治疗建议：STEMI接受直接PCI的患者无论是否置入支架，出现下列情况建议给予替罗非班：血栓负荷重、血流慢或者无复流或血栓性并发症，或没有接受足量有效双联抗血小板治疗的患者。1、如无禁忌证，拟行直接PCI的STEMI患者也可常规给予替罗非班。2、高危STEMI患者可在转运行直接PCI的上游给予替罗非班。3、对已给予双联抗血小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者不建议常规给予GPI。盛德日新博学济世2019/12/259NSTE-ACS时的策略及规范NSTE-ACS：EPISTENT研究和ESPRIT研究显示：在接受PCI时，伴有肌钙蛋白升高的患者能从GPI中获益更大，而不伴肌钙蛋白升高的患者获益很小。关于不接受介入干预的患者使用GPI的获益情况，目前尚不明确。GUSTO-IVACS研究显示，接受非侵入性治疗的ACS患者，应用24-48小时的阿昔单抗并不能降低缺血时间的发生。盛德日新博学济世2019/12/2510NSTE-ACS治疗建议：早期介入治疗的NSTE-ACS患者，如仅给予阿司匹林和抗凝治疗，建议在PCI前或PCI中选择替罗非班作为联合治疗。如果患者已接受双联抗血小板治疗，但存在下列高危因素，如肌钙蛋白阳性、糖尿病以及明显ST段下降，并且出血危险不高，可上游给予替罗非班。对于血栓低危而出血高危的患者，且已服用双联抗血小板治疗，不建议给予上游替罗非班。盛德日新博学济世2019/12/2511择期PCI患者某些高危患者行择期PCI可临时给予替罗非班，例如未经充分双联抗血小板治疗或造影中发现血栓。盛德日新博学济世2019/12/2512给药途径与剂量替罗非班常规为静脉内给药，也可以冠状动脉内给药。PCI患者：建议起始推注剂量10-25ug/kg（3分钟内），维持滴注速率0.075-0.15ug/kg/min，通常维持36小时，可适当延长。非PCI患者：起始30分钟滴注速度0.4ug/kg/min，维持滴注速率0.1ug/kg/min，维持48-108小时。盛德日新博学济世2019/12/2513冠状动脉内给药通常在造影后置入支架前给药，在导丝通过病变后或球囊扩张前，可通过指引导管或造影导管给药。研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，冠状动脉血流改善和心电图ST段降低更显著。PCI中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量：10-25ug/kg推注，可分次推注，此后静脉滴注0.075-0.15ug/kg/min，维持36小时或适当延长。盛德日新博学济世2019/12/2514GPI尽早应用国内的相关研究提前应用替罗非班对急性ST段抬高心肌梗死患者急诊介入治疗疗效的影响研究（首都医科大学心血管疾病研究所北京朝阳医院心脏中心）盛德日新博学济世2019/12/2515病例来源及分组2005年4月至2006年4月，共160例接受急诊介入治疗的急性ST段抬高心肌梗死患者纳入研究。根据替罗非班开始应用时间不同随机将患者分为两组常规治疗组:急诊冠脉造影结束后开始应用早期使用组:获取知情同意后在急诊室即开始应用盛德日新博学济世2019/12/2516试验设计ASTEMI年龄80岁N=158随机分组1、急诊室推注GPI10g/kg，持续滴注0.15g/kg/min36小时2、导管室推注GPI10g/kg，持续滴注0.15g/kg/min36小时。（术中鞘管内推注肝素70IU/kg，如无禁忌，所有患者均在急诊室顿服阿斯匹林300mg和氯吡格雷600mg。术后常规皮下注射低分子肝素5～7天，如同时应用主动脉内球囊反搏支持，可选用静脉肝素抗凝）。盛德日新博学济世2019/12/2517两组临床资料的比较两组性别构成、年龄、危险因素、心梗部位，心功能KILLIP分级无显著性差异两组发病－就诊时间和就诊－第一次球囊扩张时间均无显著差异注射替罗非班－第一次球囊扩张时间常规治疗组为5.6±12.3(3-40)分钟早期使用组为45.4±20.1(30-65)分钟早期使用组提前39.8分钟使用替罗非班（P0.01）盛德日新博学济世2019/12/2518两组术前TIMI血流的比较盛德日新博学济世2019/12/2519结论STEMI患者急诊PCI术前提前应用替罗非班是安全的，提前应用替罗非班可以提高PCI前的IRA（infarct-relatedartery）前向血流，可能有助于PCI的技术操作。盛德日新博学济世2019/12/2520权衡血栓与出血风险是否使用GPI应该平衡患者的血栓和出血风险，对于出血风险极高的患者应该避免使用。盛德日新博学济世2019/12/2521禁忌证绝对禁忌症：过敏活动性内脏出血颅内出血史（30天内）颅内肿瘤颅内动静脉畸形或动脉瘤血小板减少症盛德日新博学济世2019/12/2522下列情况下谨慎使用近期（1年内）具有临床意义的出血（胃肠道、泌尿生殖道）已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史血小板计数小于150,000/mm3卒中病史（1年内）1月内大型外科手术或严重外伤史近期硬膜外手术主动脉夹层严重未控制的血压（收缩压≧180mmHg和（或）舒张压≧110mmHg）急性心包炎（不包括STEMI的反应性心包炎）出血性视网膜病长期血液透析盛德日新博学济世2019/12/2523特别说明替罗非班不能与地西泮（安定）在同一静脉输液管路中使用。盛德日新博学济世2019/12/2524辅助治疗需使用GPI的患者往往同时需抗凝治疗，包括PCI中和PCI后。目前，常用抗凝药物有普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LWMH）和磺达肝癸钠。盛德日新博学济世2019/12/2525PCI中抗凝治疗：建议替罗非斑联合UFH剂量为50-70u/kg（约2000-5000U），将ACT调整到200–250s。可考虑静脉给予低分子肝素，如依诺肝素0.5ml/kg。不建议替罗非斑与比伐卢定常规联合应用。盛德日新博学济世2019/12/2526PCI后抗凝治疗：建议给予低分子肝素。采用股动脉穿刺的患者拔出鞘管后给予治疗剂量LWMH。采用桡动脉穿刺的患者，可直接于术后2小时给予LMWH。可考虑持续给予治疗剂量的普通肝素泵入(50-60IU/kg)，监测APTT(50-70s)。盛德日新博学济世2019/12/2527不良反应主要不良反应是出血，还可能出现的非出血性不良反应有恶心、发热、头痛、过敏反应等。临床中需严密监测血小板计数。盛德日新博学济世2019/12/2528出血替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为10%，严重出血罕见（1%-2%），例如颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血和脊柱硬膜外出血等。GUSTOV研究中GPI并没有增加颅内出血发生率，RESTORE研究报道的颅内出血发生率为0.1%。当患者面临外科手术时，替罗非班停药后血小板功能很快恢复，不会增加围手术期出血发生率。对所有使用替罗非班的患者应评估出血风险，建议使用CRUSADE评分，对评分为高危的患者谨慎选择适应证和药物剂量。规范治疗可更大程度降低出血风险。盛德日新博学济世2019/12/2529CRUSADE出血风险评分表预估范围分数基线血细胞比容(%)3131-33.934-36.937-39.9≥4097320肌酐清除率(mL/min)≤1515-3030-6060-9090-1201203935281770心率(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011性别男性女性08心力衰竭体征是否07血管疾病病史(PAD或脑卒中病史)否是06糖尿病否是06收缩压(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135盛德日新博学济世2019/12/2530风险分级风险N最低分最高分出血率很低19,4861203.1%低12,54521305.5%中度11,53031408.6%高10,961415011.9%很高15,210519119.5%盛德日新博学济世2019/12/2531血小板减少症血小板减少症的定义为：血小板计数小于10万/ul或较用药前下降50%以上。可能的机制为免疫反应，替罗非班诱导GPIIb/IIIa受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。GPI类药物的发生率为0.5%-5.6%。替罗非班临床研究报道的血小板减少症发生率为0.5%-2%，明显低于阿昔单抗。一般停药后，平均2.1天血小板计数可恢复。盛德日新博学济世2019/12/2532预防和处理建议充分评估患者的出血风险，建议采用CRUSADE评分。所有患者在给药前、负荷剂量后6小时常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积。此后，每天复查。如果发生轻微出血，可不必停药，临床严密观察并处理原发疾病和对症治疗。如发生消化道出血给予PPI。一旦发生严重出血和血栓性血小板减少症，停用GPI。如血小板计数低于1万/ul或发生严重出血时，输注血小板，补充纤维蛋白原，可选择输注新鲜血浆和冷沉淀。对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测，直至血小板计数恢复正常范围。盛德日新博学济世2019/12/2533抗血小板治疗的“桥接”在接受双联抗血小板治疗的患者，如面临外科手术或有创操作，为避免严重出血并发症，可能需术前停用抗血小板治疗。原则上，治疗策略需综合考虑患者的血栓风险、出血危险、手术的部位和性质等，由多学科共同协商决定。在极高危患者，尤其是置入支架