替加环素治疗下呼吸道感染.

替加环素治疗下呼吸道感染的研究进展解放军总医院呼吸科佘丹阳针对四环素类抗生素常见耐药机制设计的新型甘酰胺类抗生素替加环素不受核糖体保护耐药机制的影响：与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍新的结合方式和结合区域可能会干扰核糖体保护蛋白的作用机制替加环素不受获得性外排耐药机制的影响：可能是无法将替加环素排出胞外、排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足。JAntimicrobChemother(2005)56,611–614替加环素与其他抗菌药物的抗菌谱比较ClassMRSAGram-FermentersESBLsP.aeruginosaAnaerobesAPPip/Tazo-++-++++++-++++++-Imipenem/MEPM-++-+++++++-+++++-Ertapanem-++-++++++-+++-FQs-+-+++++-++++-++++-+++ESC(Extended-spectrumceph)-++-+++-+-+++-Tygacil+++++-++++++-+++++-+++替加环素的药代动力学特点浓度依赖性抗菌药物LinearpharmacokineticsCmax=0.87µg/mLCmin=0.13µg/mLAUC0-24h=4.7µg•h/mLt½=42hoursVss=639L,significanttissueuptake主要经胆道排泄肾功能减退者无需调整剂量透析无法清除轻中度肝功能异常无需调整剂量重度肝功能损害维持剂量减半不经过CYP450代谢，很少药物相互作用Steady-StateSerumConcentrations0.010.1110024681012TimePost-Dose(hr)Concentrationlogscale(µg/mL)替加环素的组织分布(组织浓度/血清浓度)aPatientsreceivedasingle100-mgIVdoseoftigecyclinepriortosurgery.bHealthysubjectsreceivedasingle100-mgIVdoseoftigecyclinefollowedby50mgIVq12h.Tissue/FluidConcentrationIncreaseinTissuevsSerumGallbladdera38-foldColona2.1-foldSkinBlisterfluida26%lowerthanserumAlveolarcellsb78-foldEpithelialliningfluidb32%greaterthanserumLunga8.6-foldSynovialfluidb0.58-foldBonea0.35-fold替加环素的肺组织分布ClinicalMedicine:Therapeutics2009:11275–1289替加环素的临床应用范围FDA批准的适应症复杂皮肤软组织感染复杂腹腔感染社区获得性细菌性肺炎适应症外使用：特殊MDR菌感染的靶向治疗MDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌MDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌MRSAVRE替加环素治疗下呼吸道感染的研究现状社区获得性细菌性肺炎FDA批准的适应症之一医院获得性肺炎现有的研究不支持标准剂量的替加环素做为HAP（尤其是VAP）的常规治疗选择最近的研究显示高剂量替加环素治疗非铜绿假单胞菌HAP（尤其是重症HAP或VAP）的疗效优于亚胺培南替加环素在社区获得性肺炎治疗中的应用替加环素对CAP常见致病原的体外抗菌活性InfectionandDrugResistance2011:4:77-86替加环素治疗CAP的3期临床试验multicenter,randomized,double-blindstudies308Study：conductedbetweenJune2003andJuly2005at54centersin8countriesinNorthAmerica,SouthAmerica,andMexico/CentralAmerica313Study：conductedfromJanuary2004toJanuary2005at62centersin20countriesinEurope,Africa,andtheAsiaPacificregion随机分组治疗组：IVTGC(100mginitiallyfollowedby50mgbid)对照组：IVlevofloxacin(500mgevery24hor500mgbid）durationofstudytherapy：7to14days疗效判定：TOC:7and23daysafteradministrationofthelastdoseofstudymedicationDiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338病例入选情况DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素治疗CAP的3期临床试验：mITT基线特征DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素治疗CAP的3期临床试验：mITT人群基线病情严重程度DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素治疗CAP的3期临床试验：TOC疗效DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素治疗CAP的3期临床试验：基于基线致病原的临床治愈率（ME人群）DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素治疗CAP的3期临床试验：SAEs(mITT人群)DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)329–338替加环素在CAP中的应用ClinicalMedicine:Therapeutics2009:11275–1289TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：CE人群成功率Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：MITT人群成功率Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162TGC治疗CAP等三类感染的荟萃分析：安全性Antimicrob.AgentsChemother.2011,55(3):1162哪些CAP患者可能从替加环素治疗中获益？存在MDR菌（PA除外）感染危险因素的CAP患者:优于氟喹诺酮类药物CA-MRSA肠球菌多药耐药革兰氏阴性肠道杆菌PA之外的其他非发酵菌细菌与非典型致病原的混合感染无法使用呼吸喹诺酮类药物的成人CAP患者合并肾功能不全的CAP患者或有潜在肾功能减退的高龄CAP患者需要同时使用经P450酶代谢的药物的CAP患者长期口服华法令抗凝的患者长期口服免疫抑制剂（他克莫司、西罗莫司、环孢素等）的患者替加环素在医院获得性肺炎治疗中的应用TGC对HAP常见致病菌的体外抗菌活性ClinicalTherapeutics/2006；28：1079,中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性76.76%78.87%80.28%86.62%80.28%73.24%71.83%73.94%17.61%76.06%85.21%66.20%76.06%79.58%0.70%19.72%2.11%0.00%2.82%3.52%6.34%23.94%1.41%5.63%41.55%14.08%0.70%17.61%0.70%0.00%5.63%4.23%21.13%21.13%16.90%9.86%13.38%2.82%26.76%20.42%40.85%9.86%14.08%16.20%23.24%20.42%99.30%74.65%95.77%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%MEMIMPTZPPIPFEPCROCAZCTXCFSSAMCIPLVXAMKGENPolymyxinBMINTGC耐药(%)中介(%)敏感(%)中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查肠杆菌科细菌的抗生素敏感性8.33%8.33%14.58%66.67%29.17%70.83%35.42%66.67%22.92%56.25%47.92%12.50%41.67%39.58%0.00%0.00%2.08%12.50%22.92%0.00%18.75%0.00%20.83%8.33%8.33%0.00%0.00%8.33%2.08%91.67%91.67%83.33%20.83%47.92%29.17%45.83%33.33%56.25%35.42%43.75%87.50%58.33%52.08%97.92%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%MEMIMPTZPPIPFEPCROCAZCTXCFSCIPLVXAMKGENMINTGC耐药(%)中介(%)敏感(%)中国大型教学医院呼吸科HAP临床调查金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性87.76%97.96%87.76%87.76%87.76%87.76%77.55%63.27%87.76%95.92%95.92%100.00%8.16%12.24%65.31%91.84%12.24%2.04%12.24%12.24%12.24%12.24%18.37%12.24%12.24%4.08%4.08%0.00%91.84%71.43%34.69%8.16%100.00%100.00%100.00%100.00%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%OXAFOXAMCCROFEPETPIMPLVXMFXERMAZTCLISXTMINRFPGENVANTECLNZTGC耐药中介敏感替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP对照研究311注册研究设计方案(N=945)研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性研究设计：多中心，双盲，随机对照，Ⅲ期临床研究（2004.3-2006.12）替加环素首剂100mg；维持50mgq12h若怀疑铜绿：加用头孢他定2gQ8h1:1随机分组亚胺培南-西司他丁500mg～1gIVq6h*若怀疑MRSA：加用万古霉素1gQ12h或5-14天亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断疗效判定人群CE人：临床可评估人群mITT：修正意向治疗人群FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):14031个国家138个研究机构参与TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南CE人群未达到预期试验终点mITT人群达到非劣性终点TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南VAP治愈率：CE人群及mITT人群均未达到非劣性终点Non-VAP治愈率：CE人群及mITT人群均达到了非劣性终点VAP未获得预期疗效的原因分析：病原学因素体外敏感性并非治疗失败唯一原因！！治愈率常常显著低于体外敏感率，部分体外敏感菌株感染并未获得理想疗效！！VAP未获得预期疗效的原因分析：PK/PD因素VAP中替加环素清除较快，虽然Cmax变化不大，但AUC明显降低，导致AUC/MIC下降，无法获得理想疗效1.PKPD2.病原学3.进一步研究方向VAP致病菌的敏感