替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究进展

替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究进展摘要：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引发的一种传染性疾病，随着患病人数的不断增多，该病已经成为了威胁人类生命健康的最大障碍。乙型肝炎病毒有着较高的变异率，很容易产生耐药性，因此如何选用药物成为当前临床上研究的重点课题。替诺福韦酯是治疗慢性乙型肝炎的常见药物，本文从实际情况出发，探讨了该种药物的作用机制、临床疗效，并根据所得数据得出了相关结论。关键词：替诺福韦酯；慢性乙型肝炎；耐药性；临床疗效目前，临床上常使用的抗乙型肝炎病毒的药物有拉米定福、替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯四种[1]，以拉米夫定为代表的核苷/核苷酸物具有迅速抑制乙肝病毒复制、改善肝部炎症、延缓肝纤维化进程的作用，但在长期使用中，其治疗的安全性和耐药性受到了越来越多的争议[2]。据统计，在我国乙型肝炎病毒的感染率已经达到了10%—12%[3]，如何科学合理的选用药物对患者来说是至关重要的。本文以替诺福韦酯为研究重点，探讨了该药物在治疗效果和耐药性等方面与其他药物的不同之处，具体如下。1、作用机制替诺福韦酯是核苷酸反转录酶抑制剂替诺福韦的脂类前体药物，具有光谱抗病毒的作用[4]，能够抑制人类免疫缺陷病毒-1和人体免疫缺陷病毒-2的反转录酶，从而抑制病毒的复制过程，降低病毒DNA的延续机制[5]，起到延缓慢性乙肝肝炎病情进展的效果。口服替诺福韦酯后，该药物经水解为替诺福韦[6]，该种物质能够与细胞激酶产生某种联系和反应，酸化为具有药理活性的替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸可以参与到乙肝病毒的DNA复制过程中[7]，并通过独特的反应机制，延长病毒DNA合成的受阻时间，从而影响病毒复制，避免患者病情的进一步发展。2、药动学替诺福韦酯口服后，肠道的吸收速度较慢，通过添加两个脂基转换为替诺福韦酯后，肠道的吸收效果明显改善[8]，疗效显著提高。口服替诺福韦酯的生物利用度在26%—38%之间（这个数据由饮食中的脂肪含量而决定），口服后0.6—1.4h后为最大血药浓度，Cmax=（0.3±0.08）mg/L[9]。在体外实验里，替诺福韦不会对细胞色素P450酶产生很大的影响，这是由于替诺福韦经肾小球过滤和肾小管分泌后排泄而出。用药70—72h后，75%左右的药物会跟随尿液排出[10]，只留下25%左右的药物继续作用于人体。替诺福韦酯的清除半衰期约为17.5h，在细胞内的半衰期为90—95h，因此患者可每日用药1次，即可保证正常的药物使用效果[11]。对于肾功能障碍的患者，最大血药浓度的数值会有一个明显的升高过程，因此需要调整替诺福韦酯的用药剂量。调整药量主要根据肌酐清除率来计算：Ccr≥50ml/min时，用药量应为600mg，24h/次；Ccr=31—49ml/min时，用药量应为600mg，48h/次；Ccr≤30ml/min时，无需透析者用药量应为600mg，72h/次，需透析者用药量为600mg，96h/次，透析后服用。[12]对于肝功能异常的患者，药动学无明显的变化或差异，因此可使用正常的用药量，无需调整。3、临床疗效替诺福韦酯最初应用于人体免疫缺陷病毒的治疗中，在同时具有人体免疫缺陷病毒（HIV）和慢性乙型肝炎病毒（HBV）的患者中发现，替诺福韦酯在抑制HBV中也具有较好的作用，由此开始了更深层次的临床研究。3.1在拉米夫定耐药者中的疗效观察在ChauhanRanjit[13]等人的体外实验中发现，在拉米夫定耐药者以及YMDD耐药者中，替诺福韦酯仍然能够抑制乙肝病毒，患者的HBVDNA平均下降幅度达到了4.4log10copies/ml，部分患者的病情状况得到了明显改善。雷娜,陈新月[14]等人的研究中，引用了大量的文章所得数据和结论，从陈列的数据可以看出，拉米夫定耐药者用药12周以上，应用替诺福韦酯后，其ALT正常率超过了77%，组织学改善率超过了75%。随后，何元清、王陆军[15-16]等人的研究中，主要分析了病毒的不可侧率，该文章的研究对象为50例初治者和47例拉米夫定耐药者，经过体外实验后，两组患者的血清HBVDNA不可测率分别为87%和88%，治疗超过90周后，不可侧率仍没有明显的差异。3.2在阿德福韦酯耐药者中的疗效观察许国兵、陆海湖[17]等人的研究中，使用了体内和体外实验的方法，对阿德福韦酯耐药株进行了替诺福韦酯敏感性的测试，所得结果显示，替诺福韦酯表现良好，药效时间长，且能够明显的抑制病菌植物生长，但和野生株相比，效果存在着一定的差异。KathrynM.Kitrinos[18]等人的研究中，阿德福韦酯耐药者换用替诺福韦酯后，其效果仍没有明显的改善，用药16个月后，大多数患者的病毒DNA复制过程得到了抑制，病情有明显改善，只有1例患者因肾功能障碍需要减少用药剂量，因此治疗效果欠佳，需要做进一步的观察和分析。骆佩怡,唐正运等[19]人的研究中，将继续服用阿德福韦酯的对照组和改用替诺福韦酯的观察组进行了对比分析，治疗48周后，观察组的HBVDNA水平、病毒不可检测率、血清ALT水平及乙型肝炎e抗原血清学应答情况等均优于对照组，同时，观察组出现不良反应的情况较少，患者的住院时间较短，治疗的安全性高。上述研究表明，对于拉米夫定和阿德福韦酯具有耐药性的患者，替诺福韦酯仍然有较好的抗病毒活性，但也有一部分研究表明，患者应用替诺福韦酯后，有一定的应答迟钝现象[20]，且在肾功能障碍和肝功能不全者中的应用效果不明显，具体结论还待进一步的研究。总的来说，替诺福韦酯在慢性乙型肝炎中具有较高的临床治疗效果，病毒抑制作用明显，为患者提供了更多的用药选择。参考文献：[1]徐瑾.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展[J].医学理论与实践,2016,07（04）:873-874.[2]王蕾,王立新.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究[J].中国药学杂志,2012,18（22）:1449-1452.[3]刘慧,李小青,战寒秋.治疗慢性乙型肝炎新药替诺福韦酯研究进展[J].中国药学杂志,2012,18（11）:1441-1443.[4]王荣芋,张占卿.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究进展[J].现代中西医结合杂志,2012,33（09）:3748-3752.[5]张宁,罗生强.替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的新进展[J].中国新药杂志,2013,11（05）:1269-1273.[6]陈晓艳,井霖源.替诺福韦酯在慢性乙型肝炎治疗中的进展[J].中国医学创新,2013,19（15）:156-158.[7]王旻昕,吴凡,田德英.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎20例短期疗效观察[J].内科急危重症杂志,2013,05（02）:278-279.[8]徐瑾.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展[J].医学理论与实践,2016,07（19）:873-874.[9]高峰,李建红,荀健等.替诺福韦酯和阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效比较[J].中国药物与临床,2016,04（26）:554-556.[10]陈雅萍,张勤俭,田楠楠等.替诺福韦治疗核苷(酸)类耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效研究[J].肝脏,2016,06（31）:456-459.[11]李忠斌,邵清,李梵等.拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与替诺福韦酯单药治疗慢性乙型肝炎48周疗效和安全性比较[J].医学研究杂志,2016,04（06）:105-108.[12]卢婷,李成忠.替诺福韦酯挽救治疗对核苷(酸)类药物耐药的慢性乙型肝炎研究进展[J].实用肝脏病杂志,2016,03（20）:369-372.[13]ChauhanRanjit,SinghAvishekK,RoogeSheetalnath,VarshneyAditi,KumarManoj,SarinShivK.AnalysisofhepatitisBvirusgenotypechangesinpatientswithchronichepatitisBinfectionontenofovirtherapy.[J].Journalofmedicalvirology,2016,888:1534-1535.[14]雷娜,陈新月.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎研究进展[J].中国病毒病杂志,2014,01（16）:68-72.[15]何元清,何子彬.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎早期疗效分层评价[J].中国社区医师(医学专业),2011,15（06）:147-148.[16]王陆军,张纪元,冯国华等.替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展[J].传染病信息,2011,04（33）:255-256.[17]许国兵,陆海湖,李四海.替诺福韦酯与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎对比研究[J].中南药学,2015,02（07）:206-208.[18]KathrynM.Kitrinos,AmoreenaCorsa,YangLiu,JohnFlaherty,AndreaSnow‐Lampart,PatrickMarcellin,KatynaBorrotoEsoda,MichaelD.Miller.Nodetectableresistancetotenofovirdisoproxilfumarateafter6yearsoftherapyinpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2014,592:52-53.[19]骆佩怡,唐正运,刘伟东.替诺福韦酯单用治疗慢性乙型肝炎的临床疗效研究[J].中国全科医学,2015,34（03）:4216-4219.[20]王述蓉,陈昆,江启蓉等.替诺福韦与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的系统评价[J].中华医院感染学杂志,2016,16（21）:3631-3634.