月桂氮卓酮在药品中应用的研究进展

1收稿日期：2014/10/27星期一作者简介：武瑶，女，西南科技大学材料科学与工程学院应用化学1202月桂氮卓酮在药品中应用的研究进展武瑶（材料工程与科学学院应用化学1202，绵阳621010）摘要：综述了月桂氮卓酮与药物作用的反应机理以及应用实例的研究进展关键词：月桂氮卓酮;反应机理;药品中图分类号:TQ033文献标识码：ATheresearchanddevelopmentofthelaurocapram’sapplicationinmedicineYaowuAppliedchemistry1202,schoolofmaterialsscienceandengineering,southwestuniversityofscienceandtechnology,mianyang621010Abstract:Thearticlegivesaoverviewofthelaurocapram’sapplicationinmedicineandmakestheforecasttoitsprospet.Keywords:Laurocapram;Reactionmechanism;medicine月桂氮卓酮化学名1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮，是一种新型高效皮肤渗透剂和非离子表面活性剂，它在药品中的应用非常广泛，在药品业越来越发达的今天，月桂氮卓酮因为它独特的性质帮助人类缓解病痛折磨，相信它有着非常好的应用和生产前景。1月桂氮卓酮与膜作用的分子机理华中科技大学的彭红通过原子力显微镜观察月桂氮卓酮复合促进剂与兔舌下黏膜的相互作用证明了月桂氮卓酮的两条作用途径:（1）月桂氮卓酮的长链疏水烷基插入细胞紧密排列的脂质体的非极性碳氢链区域中，月桂氮卓酮的内酰胺基团（极性部分）与脂质体的极性区域相互作用，当月桂氮卓酮插入到细胞间的脂质中时，它会采取适当的构象，使它的极性部分与一个相邻的脂质分子例如人口腔黏膜中含有的糖基酰胺硝氨醇之间形成氢键，而另一个糖基酰胺硝氨醇却不能形成氢键，所以月桂氮卓酮就是通过与相邻极性脂质分子相互竞争氢键、破坏原有氢键，使得细胞间隙扩大，2使细胞膜表面形成一定大小的孔径，使得细胞膜的流动性增大。（2）同时，月桂氮卓酮可以溶解掉膜表面的脂质类化合物，造成细胞脱落，使膜表面溃烂，破坏了膜的结构[1]。反应机理如下图所示:图1月桂氮卓酮与糖基酰基硝氨醇形成氢键示意图二月桂氮卓酮在激素类药品中的应用月桂氮卓酮添加在激素中，可以促进人体对激素的吸收，提高药物的使用效率。在本文中，我将以胰岛素为例来展现月桂氮卓酮的效用。2.1月桂氮卓酮对胰岛素的促吸收作用现今罹患糖尿病的病人数量不断增长，而依赖性糖尿病患者自我治疗的手段却很单一，患者须承受反复注射的麻烦和痛苦，用药后也可能出现炎症、硬结、过敏等不良反应以及耐药性[2]，如果能使月桂氮卓酮添加在胰岛素制成的药物中，使患者通过外服药物就可以达到注射胰岛素的效果，就可以大大减轻患者的痛苦。2.2原理口腔黏膜有表皮层、固有层和基底层构成，而舌下黏膜未角质化，同时这些部位血流丰富方便给药。胰岛素是一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素，在大多数情况下，胰岛素主要以六聚体的形式存在，但在促进剂、非离子表面活性剂的作用下，胰岛素可以解离成二聚体或单聚体，对跨膜转运有着重要影响。当药物分子跨膜转运时，促进剂可通过直接与细胞间脂质或与膜表面镶嵌着的蛋白质相互作用，搅乱了细胞间或细胞膜的双层脂质的排列，提高了细胞膜的流动性，增加了药3物的渗透性。2.3实例为了更好地使胰岛素被人体吸收，可以在使用过程中添加月桂氮卓酮。华中科技大学药物研究所的彭红等人通过对SD大鼠以及猪舌的正交试验验证了可以这个观点。月桂氮卓酮是脂溶性分子，大量的有机溶剂会使胰岛素变性失活，所以要加入吐温80，吐温80也是一种常用非离子表面活性剂，安全无毒，无刺激性，它可以是月桂氮卓酮形成均匀的水包油型的、均匀的胶体乳状溶液。首先，在加入丙二醇做助溶剂、吐温80做乳化剂后可与胰岛素形成均匀稳定的乳液[3]，将一定比例的月桂氮卓酮、丙二醇及吐温80按照下表混合，得到九种不同比例的胰岛素和1,2-丙二醇乳液，将SD大鼠分为空白对照组，胰岛素皮下注射对照组，胰岛素舌下给药组共11组，分别实验并观察记录，表格1月桂氮卓酮1,2-丙二醇12.5%2.5%25%5%38%8%正交试验结果表明月桂氮卓酮可以促进胰岛素经舌下黏膜的吸收，但是促吸收剂组分的量需要通过对猪舌的实验来发现，组别分为空白对照组，5%丙二醇组，2.5%吐温80+5%丙二醇组，2.5%吐温80+5%丙二醇+2.5%月桂氮卓酮组分别对猪舌进行试验，实验结果表明2.5%的月桂氮卓酮对舌下黏膜有较强的相互作用，可以促进胰岛素的吸收。而这是因为月桂氮卓酮是脂溶性分子，有强疏水性，它的疏水烷基长链插入到了舌下黏膜的脂质中，增大了细胞间隙，从而使膜的流动性增大，从而促进了胰岛素的吸收[4]。郭伟英[5]等人也通过研究1,2-丙二醇，月桂氮卓酮-胰岛素传递体经糖尿病小鼠透皮吸收降糖效果证实了月桂氮卓酮的促进降血糖效果将这种药物投入工业化生产，对广大患糖尿病的患者来说将是一个福音，相信也会有广阔的应用前景。2.4其他激素曲安奈德是一种肾上皮质激素类药物，适用于何种皮肤病、关节痛、支气管哮喘及眼科炎症等，AllenCato等人在曲安奈德与月桂氮卓酮的双盲试验中验证了月桂氮卓酮对曲安奈德有明显的促4渗作用[6]。3月桂氮卓酮的协同抑菌及抑菌作用月桂氮卓酮的主要作用是它的高效促渗作用，而它的协同抑菌和抑菌作用却少见报道，但是它的功效也在随着时代的进步不断地被发现。3.1协同抑菌原理乙醇的分散作用使月桂氮卓酮较为均匀的分散在细菌溶液中，而月桂氮卓酮的促渗作用增强了乙醇的抑菌作用[7]。3.2实例在1995年的一篇报道中，中国人民解放军石家庄医学高等专科学校的郝勇等人通过实验对月桂氮卓酮的的协同抑菌作用进行了观察，他们将不同体积的月桂氮卓酮乙醇混合液加入到接种不同细菌的液体培养液管中，观察细菌的生长状况。实验结果证明，液体培养液中月桂氮卓酮80mol/l，乙醇浓度0.68%，可以对白葡萄球菌，金葡萄球菌，乙型链球菌，大肠杆菌等有显著抑制作用，但是单独的乙醇或者月桂氮卓酮并没有抑菌作用。原作者认为单独的月桂氮卓酮没有抑菌作用，这与下面这篇报道的观点是相悖的。3.3抑菌原理低浓度的月桂氮卓酮可以使细菌壁产生裂口和不规则断裂，菌内容无溢出，因此具有杀灭细菌的作用[8]月桂氮卓酮可以引起白色念珠菌细胞变形、细胞膜凹陷、萎缩，壁中出现沉积，原理是月桂氮卓酮作用于羊毛固醇合成麦角固醇的环节，抑制了真菌麦角固醇的生物合成，导致真菌细胞壁及质膜的破坏，并且对白色念球菌有周期特异性抑制作用，使白色念珠菌无法完成正常的有丝分裂[9]。3.4实例在2012年的一篇报道中，承德的赵秀琴对月桂氮卓酮在革兰阳性球菌感染中抑菌作用进行了考证。革兰阳性球菌主要包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、白色念珠菌等，其中的金黄色葡萄球菌会引起化脓感染，肺炎双球菌会引起大叶性肺炎、中耳炎、脑膜炎，破伤风杆菌会引发破伤风，炭疽杆菌会造成皮肤和肺炭疽病。作者对35例病人进行了治疗和观察，月桂氮卓酮0.8g加入5%的葡萄糖液或生理盐水100ml静脉点滴并合并应用其他抗生素或氟康唑，结果表明临床疗效和细菌学疗效均非常理想。月桂氮卓酮治疗革兰阳性球菌感染临床卓有疗效，不良反应轻微，对多重耐药革兰阳性5球菌感染可作为首选药物，且费用并不高于其他抗生素[10]。在第二篇报道中，试验中并没有进行对照试验，没有证明月桂氮卓酮是否能对格兰阳性球菌具有单独抑制作用，这是需要改进的。而我认为根据月桂氮卓酮的脂溶性特质，它的临床效果好的原理可能是月桂氮卓酮的长链疏水基与细胞脂质结合，增强了细胞膜通透性，使药物更容易的进入细胞之中，这也是月桂氮卓酮对耐药性球菌效果比抗生素好的原因。月桂氮卓酮还对同样有抑菌作用的甲硝唑[11]等药物有很好的促渗作用。4月桂氮卓酮在中药上的应用4.1原理现代中药大多数通过一定提取方法制成水溶剂以及贴剂等，一般水溶性药物不容易通过角质层，月桂氮卓酮透皮吸收促进剂通过改变扁平细胞的有序叠集结构，使角质层的类脂质体流动性增强，让角质层细胞间的空隙增大，药物迅速进入人体，更好的被人踢吸收。4.2实例武汉大学中南医院药物开发研究室的方世平等人以月桂氮卓酮和薄荷脑对姜赤凝胶体外透皮吸收的影响为主题作了研究。薄荷脑为纯中药提取物，作为中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、不良反应小等优点[12]，也称为薄荷醇。采用改进Franz扩散池装置，将离体的小鼠鼠皮作为透皮屏障，将透皮促进剂加入到扩散池中，采用高效液相色谱法测定接受池中芍药苷的含量，计算芍药苷累计透皮吸收的量。结果表明，在姜赤凝胶剂中添加月桂氮卓酮有良好的促渗作用，且月桂氮卓酮的浓度与透皮作用之间有一定的线性关系，该作用随着月桂氮卓酮的剂量的增加而增强，而薄荷脑的促透作用在1%～10%之间随着薄荷脑浓度的增加而增强。所以两者均有有效的透皮作用，且薄荷脑价格相对月桂氮卓酮来说较低，不失为较合理的选择。该文作者仅仅对月桂氮卓酮和薄荷脑分别作了透皮促渗实验，但是没有将月桂氮卓酮与薄荷脑作为共促渗剂进行研究，下面一篇文献中作者有采用月桂氮卓酮与薄荷脑作为共促渗剂的实验，对透皮吸收影响作出了研究。广东药学院中药药理研究室的王晖等人采用功效函数法对透皮吸收影响做出了评价。在双室透皮扩散装置上进行的离体动物皮6肤透皮吸收实验，在不同的时间取样，测定薄荷醇以及月桂氮卓酮单用或者合用组接受液中双氯芬酸钠的浓度，通过计算稳态流量、渗透系数和滞后时间，采用功效函数法进行多指标的综合评价。此实验结果表明，透皮促进剂单独使用时效果并不是很好，多组分促透系统对药物的透皮产生协同作用，既可以减少促渗剂的使用量，减少毒副作用，又能使主要的药物发挥最佳性能[13]在广东医学院冯小龙关于月桂氮卓酮抗浅部致病真菌和促进抗真菌药经皮渗透作用的研究中，我们发现月桂氮卓酮与薄荷醇联合应用对亲脂性较强的环吡酮胺促进经皮渗透作用较好，月桂氮卓酮和薄荷醇对特比萘芬和联苯苄唑的透皮吸收都有明显的促进作用，，两者合用可以提高两药的累积渗透量，增加贮存效应，同时也可以明显加快起效速度，而月桂氮卓酮或薄荷醇分开应用则对水溶性药物的促进经皮渗透作用比较好。月桂氮卓酮在其他中药制剂中也有很好的应用，例如山西大学的贺纪平对盐酸小蘖碱的经皮促渗的研究，中药黄柏的主要成分是盐酸小蘖碱，主要治疗闭合性软组织损伤，通过一定的实验发现月桂氮卓酮与丙二醇合用具有理想的促透效果，丙二醇能够增加月桂氮卓酮在皮肤角质层的溶解度，从而提高了月桂氮卓酮对皮肤角质层的作用时间和作用强度[14];第一军医大学珠江医院的张忠义对廯可净软膏体内外透皮给药的实验也证明了月桂氮卓酮可以增加透皮给药量，月桂氮卓酮浓度为4.56%时，药物透过量最大[15]，这也说明了月桂氮卓酮的量并不是越大越好[16]。将月桂氮卓酮添加到中药中，将改进传统重要的性能，降低作用时间，提高药物利用率，使得中药能更好的被世界所接受，有利于中药的发展。5月桂氮卓酮对其他药物促进作用的影响5.1生物碱咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，别名为三甲基黄嘌呤、咖啡碱，微溶于水。适度食用有去除疲劳兴奋神经，临床用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。解放军第171医院的江再茂等人研究了丙二醇与月桂氮卓酮对咖啡因透皮吸收的影响。丙二醇与月桂氮卓酮都是影响药物透皮吸收的促渗剂，作者主要使用紫光分度计虽溶液进行扫描，观察并记录吸收度测定。首先测定6μg/mol的咖啡因溶液在273nm处有最大7吸收，在273nm波长处测定咖啡因的吸收度，得标准曲线方程：C=19.4337A-0.09976，r=0.9999,线性范围2～12μg/ml,其次制备离体鼠皮，将离体鼠皮固定在释放池下端，在释放池中分别加入含有不同促进剂的咖啡因供试液，在接收池取得接收液，与空白的鼠皮接收液作对照，在273nm处测得吸收度，代入标准曲线方程计算出浓度，再计算出透皮吸