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1验证方案编码：TSYZ2015-066-XD香港九华华源集团滁州药业有限公司验证方案项目名称消毒剂有效期验证方案日期年月日2验证方案审批表验证方案名称：消毒剂有效期验证验证方案编码：TSYZ2015-066-XD项目部门/职务审批意见签字日期起草人验证专业组成员验证领导小组成员审核质量部经理生产部经理质量部QA主管质量部QC主任质量受权人提取车间主任固体制剂车间主任批准验证领导小组组长3验证进度计划序号验证内容计划完成时间1验证方案设计2验证人员培训3设计确认45674消毒剂有效期验证方案目录1．目的2．范围3．职责4．概述5．参考标准6．程序7．漏项与偏差8．审阅本验证方案，并确认验证结果9．验证总结10．SOP的修订11．再验证时间12.证明13.验证合格证书51.目的为确认消毒剂的消毒效力，保证消毒效果，特制订本验证方案，进行验证。2.范围本方案适用于提取车间和固体制剂的消毒剂有效期验证。3.职责3.1验证小组3.1.1负责验证方案的起草和审核。3.1.2负责按验证方案对有关人员进行培训。3.1.3负责组织、协调本验证方案的实施。3.1.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成调查报告）。3.2.固体制剂车间、提取车间3.2.1负责验证方案的实施。3.2.2负责按照验证方案组织人员进行消毒剂的配制等操作。3.2.3负责根据验证试验结果，修改《消毒剂配制、贮存、发放操作规程》和《清洁剂、消毒剂管理规程》。3.2.4负责组织培训操作人员。3.3.生产部3.3.1协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。3.3.2负责验证用仪器、仪表、量具等的校验。3.4.质量部3.4.1负责验证方案的审核，确保验证工作按批准的方案执行。3.4.2负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。3.4.3负责验证过程中的取样和检验工作，并根据检验结果出具检验报告。3.5实施验证人员的确认6部门人员固体制剂车间提取车间生产部质量部4.概述本公司的洁净区为D级区，拟定用于洁净区的消毒剂有75%乙醇、0.2%苯扎溴铵、3%麝香草酚醇溶液。本次验证方案将选用以上3种消毒剂分别进行验证试验。作用对象一样的消毒剂每月轮换使用，避免表面微生物产生耐药菌株。在利用消毒剂进行表面擦拭消毒过程中消毒剂的作用时间应不少于10分钟，利用消毒剂进行浸泡消毒的不少于5分钟。通过消毒剂有效期的确认，科学制订消毒程序，以保证各洁净级别的操作间及设备外表面、人员手部按照规定的消毒程序消毒能够达到消毒防止污染的效果。5.参考标准《卫生部消毒技术规范》（2002年版）药品生产验证指南（2010版）《现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术》微生物检测验证技术(中国医药科技出版社)6.程序6.1相关文件确认目的：所有涉及消毒剂有效期验证的文件的审批和执行情况。程序：列出消毒剂有效期验证所需要的所有文件，查看文件是否被批准和可适用。可接受标准：所有的文件已被批准，为现行版本，可适用。附件1文件确认表相关文件的确认表（检查结果“是”用“√”表示）文件名称文件编码存放地点审批确认执行确认洁净区消毒管理规程SMP10218[是][否][是][否]空调净化系统管理规程SMP10024[是][否][是][否]空气净化岗位操作规程SOP10201[是][否][是][否]7洁净区工器具、容器具清洁操作规程SOP10104[是][否][是][否]清洁剂、消毒剂管理规程SMP03205[是][否][是][否]消毒剂配制、贮存、发放操作规程SOP03005[是][否][是][否]LDZX-50KBS型立式压力蒸汽灭菌锅操作规程SOP10788[是][否][是][否]微生物限度检查法操作规程SOP07005[是][否][是][否]洁净度测试操作规程SOP07006[是][否][是][否]微生物实验室标准管理规程SMP07320[是][否][是][否]SPX-250B生化培养箱操作规程SOP10731[是][否][是][否]MJ160B霉菌培养箱操作规程SOP10731[是][否][是][否]SW-CJ净化台操作规程SOP10820[是][否][是][否]结论：检查人检查日期审核人审核日期6.2验证执行人员培训及资质确认目的：确定所有在执行本方案的人员的资格。所有检验人员和操作人员必须体检合格并经过GMP知识、本验证方案、相关SOP等的培训。程序：列出和确定所有在执行本方案的人员的培训情况并检查是否建立健康档案。可接受标准：所有在执行本方案的人员已经过相关培训并建立健康档案，培训记录存放在职工档案中。附件2人员培训及资质确认表人员资格审查与方案培训审核表（检查结果是用表示）编号姓名部门培训档案验证方案培训记录体检情况[是][否][是][否]8[是][否][是][否][是][否][是][否][是][否][是][否][是][否][是][否]结论：检查人检查日期审核人审核日期6.3设备状态确认目的：确认生产主要设备的运行情况，确认每一台验证所用的主要设备、仪器、仪表的名称、型号及校验情况。程序：列出验证所需的所有设备、仪器、仪表，标出厂家、型号、检查运行情况、校验结果、校验有效期。可接受标准：所有用到的设备运行良好，所有本验证使用的仪器、仪表、量具已经得到校准，并在校准有效期内。附件3验证所使用设备、仪器、仪表确认表检查项目设计要求检查结果设备名称生产厂家型号运行是否正常校验结果校验有效期至空调净化系统[是][否][是][否]洁净工作台[是][否][是][否]电热恒温培养箱[是][否][是][否]霉菌培养箱[是][否][是][否]电热鼓风干燥箱[是][否][是][否]手提式压力蒸汽灭菌器[是][否][是][否]手提式不锈钢蒸汽消毒器[是][否][是][否]9结论：检查人检查日期审核人审核日期6.4验证前准备6.4.1菌种：试验微生物以大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌为细菌代表；白色念珠菌作为真菌的代表。6.4.2培养基：序号名称备注1营养琼脂培养基培养基经121℃,20min灭菌备用2营养肉汤培养基3改良马丁培养基4玫瑰红钠琼脂培养6.4.3稀释液：0.9%无菌氯化钠溶液6.5试验操作6.5.1消毒剂配制：按《消毒剂配制、贮存、发放操作规程》进行配制。3%麝香草酚醇溶液的配制：用饮用水将3%麝香草酚醇溶液储存桶、专用料舀清洗干净，再用纯化水荡洗三次，备用。根据需要，确定配制量，按麝香草酚粉末:75％乙醇=3:100（重量比）的比例计算麝香草酚粉末和75％乙醇的使用量，根据计算结果称取麝香草酚和75％乙醇。将称好的纯化水倒入储存桶中，再将麝香草酚粉末缓慢倒入，边加边搅拌，完全加入后继续搅拌1分钟，使混合均匀，盖紧储存桶盖。填写储存桶标识，标明名称、浓度、配制日期、配制人。0.2%苯扎溴铵溶液的配制：用饮用水将0.2%苯扎溴铵溶液储存桶、专用料舀清洗干净，再用纯化水荡洗三次，备用。根据需要，确定配制量，按5%苯扎溴铵溶液:水=1:24（重量比）的比例计算5%苯扎溴铵溶液和纯化水的使用量，根据计算结果称取5%苯扎溴铵溶液和纯化水。将称好的纯化水倒入储存桶中，再将5%苯扎溴铵溶液沿储存桶内壁缓慢倒入，搅拌110分钟使混合均匀，盖紧储存桶盖。填写储存桶标识，标明名称、浓度、配制日期、配制人。75%乙醇溶液的配制：用饮用水将75%乙醇溶液储存桶、专用料舀清洗干净，再用纯化水荡洗三次，备用。根据需要，确定配制量，按95%乙醇:水=3.75:1（重量比）的比例计算95%乙醇和纯化水的使用量，根据计算结果称取95%乙醇和纯化水。将称好的95%乙醇倒入储存桶中，再将纯化水缓慢倒入储存桶中，搅拌1分钟使混合均匀，用酒精比重计测量酒精度。若酒精度不为75%，根据测量结果补加纯化水或95%乙醇，直至酒精度为75%，盖紧储存桶盖。填写储存桶标识，标明名称、浓度、配制日期、配制人。6.5.2试验方法：为了确认消毒剂的有效期，通过用定量悬浮试验法考察消毒剂有效期。实验对象见表:序号试验方法消毒剂1定量悬浮试验法0.2%苯扎溴铵溶液23%麝香草酚醇溶液375%乙醇溶液6.5.3定量悬浮试验法6.5.3.1菌液的制备及计数取金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌接种于营养肉汤培养基中，于30～35℃培养18～24h即得，培养后微生物浓度应不少于105cfu/ml。取白色念珠菌接种于改良马丁液体培养基中，于23～28℃培养24～48h即得，培养后微生物浓度应不少于105cfu/ml。将配制好的0.2%苯扎溴铵溶液（或75%乙醇溶液或3%麝香草酚醇溶液）按9ml/支分注于27支无菌具塞试管中，按照“5分钟组”、“10分钟组”和“15分钟组”共3组每组9支，进行分组编号。取供试菌液（105cfu/ml的金黄色葡萄球菌菌液，105cfu/ml的大肠埃希菌菌液，105cfu/ml的白色念珠菌菌液）1ml按照下表，分别接入到盛有9ml0.2%苯扎溴铵溶液（或75%乙醇溶液或3%麝香草酚醇溶液）的试管中（已进行10倍稀释），轻轻摇动，混合均匀。分别在5分钟、10分钟和15分钟取接种细菌的消毒液，倾入过滤杯滤过，然后各用0.9%无菌生理盐水50ml清洗滤膜，滤过，重复用50ml0.9%无菌生理盐水的洗涤共3次。取下滤膜，含细菌11的膜放入营养琼脂平板内，含真菌的膜放入玫瑰红钠琼脂平板内，含菌膜面向上。细菌于30-35℃的生化培养箱内培养3天，真菌于23-28℃的霉菌培养箱内培养5天。培养后在明亮处，对平板上的菌落数进行计数，记录计数结果。6.5.3.2阳性对照分别将105cfu/ml金黄色葡萄球菌菌液、105cfu/ml大肠埃希菌菌液、105cfu/ml的白色念珠菌菌液稀释至浓度为10.5cfu/ml，取稀释菌液1ml于平皿中，倾注冷却至45℃营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基混匀，待凝固后于细菌于30-35℃的生化培养箱内培养3天，真菌于23-28℃的霉菌培养箱内培养5天。培养结束后对平板上的菌落数进行计数，记录计数结果。6.5.3.3定量悬浮试验记录表试管活菌浓度编号组别1号2号3号4号5号6号7号8号9号平均值试验组5min10min15min阳性对照组5min10min15min6.5.4在75%乙醇储存的第0天、3天、6天、7天、10天取样试验，在0.2%苯扎溴铵溶液和3%麝香草酚醇溶液第0天、3天、7天、10天、14天取样试验。6.5.6结果计算计算试验组和对照组的活菌浓度（CFU/ml），并换算为对数值（N），并按下式计算杀灭对数值:杀灭对数值(KL)＝对照组平均活菌浓度的对数值（NO）－试验组活菌浓度对数值（NX）6.5.7可接受标准在消毒剂有效期末，杀灭对数值(KL)应不低于3～5个对数单位。6.5.8消毒剂有效期确认试验记录表12消毒剂：75%乙醇溶液0天3天6天7天10天试验组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度的对数值(NO)试验组活菌浓度对数值(NX)杀灭对数值(KL)消毒剂：0.2%苯扎溴铵溶液0天3天7天10天14天试验组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度的对数值(NO)试验组活菌浓度对数值(NX)杀灭对数值(KL)消毒剂：3%麝香草酚醇溶液0天3天7天10天14天试验组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度(CFU/ml)对照组平均活菌浓度的对数值(NO)试验组活菌浓度对数值(NX)杀灭对数值(KL)评价：137．漏项与偏差7.1漏项与偏差记录本方案在实施过程中如发生漏项或偏差，应按偏差调查制度进行分析和纠偏并填写偏差调查表。7.1.1偏差清单偏差号偏差描述报告号执行人日期审核人日期147.1.2偏差报告报告号偏差号偏差描述建议的纠正措施验证人员签名日期纠正措施的审核和批准项目负责人签名日期结果评估验证负责人签名日期157.1.3变更清单变更号变更描述报告号167.1.4变更报告报告号变更号变更描述验证人员签名日期变更的审核验证负责人签名日期178、审阅本验证方案，并确认验证结果是否达到设计要求。序号确认