杂环化学1,2,3-噻二唑衍生物

1,2,3-噻二唑衍生物的分类、合成、作用机理及其研究进展姓名学号指导老师专业农药学1,2,3-噻二唑衍生物的分类、合成、作用机理及其研究进展（浙江工业大学化工学院）摘要1,2,3-噻二唑类化合物近年来越来越受欢迎，究其原因不难发现，1,2,3-噻二唑类化合物具有良好的生物活性在农药和医药方面发挥了巨大作用，在农药方面，具有植物生长调节、杀菌、杀虫、除草等活性。因此自1976年第一种1,2,3-噻二唑类化合物的出现以后,有关它的报道就越来越多，并且在实际应用方面也取得了不错的成绩。本论文从1,2,3-噻二唑类化合物的分类、合成、机理等方面阐述1,2,3-噻二唑类化合物的特点。本文对1,2,3-噻二唑类化合物系统的归类和应用总结，介绍了其在农药杀菌、杀虫、除草等方面的应用。1.前言杂环化合物1,2,3-噻二唑的合成始于19世纪末，最常用的合成方法主要有Hurd-Mori合成、Pechmann合成、Wolff合成等[1-2]。特别是自Hurd-Mori合成法报道以后，有关1,2,3-噻二唑衍生物的合成及生物活性的研究才得以长足的发展[2]。由于1,2,3-噻二唑衍生物具有广泛的生物活性[3-6]，如独特的抗农业真菌、抗农业病毒、杀虫、除草、生长调节活性等，其一直以来都是农药研究的热点之一。人们相继开发了一批商品化的1,2,3-噻二唑类农药，如棉花脱叶剂脱叶灵(thidiazuron，TDZ)、植物抗病激活剂活化酯(acibenzolar，BTH)、新型抗性诱导型稻田杀菌剂噻酰菌胺(tiadinil，TDL)等。以下按照1,2,3-噻二唑类衍生物的结构特征进行了分类，简单介绍了该类化合物在农用生物活性方面的研究进展，并对其发展趋势和应用前景作了进一步的展望。21,2,3-噻二唑类化合物的分类2.11,2,3-噻二唑-5-杂环类有关1,2,3-噻二唑-5-杂环类化合物的报道有很多，在稻瘟病（Pyriculariaoryzae）的防治方面效果特别突出，相关文献报道，化合物1具有很高的效果，而且申请了专利保护[7]。系列化合物2的文献报道，其抑菌活性测试表明对黄瓜灰霉病有较好的抑制作用，特别的，当R为苯基时，其对小麦赤霉病的抑制作用高达78.7%[8]。NNSRXNYR2化合物1NNSNNHNSNR化合物2另有系列化合物3，据报道，其R主要为芳杂环类时，该化合物对植物的病原真菌的抑制作用和防治烟草抗烟草花叶病的效果十分显著作用[9]。NNNNOSR化合物3化合物4系列据报道当R1R2为甲基时，X和Y为2,4-diCl或2-methyl-4-Cl时，化合物有优异的除草活性，同时也具有较高的杀菌活性；在500mg/L质量浓度下对小麦白粉病菌的抑制率在90%以上，在2250ga.i./hm2剂量侠茎叶处理对苘麻、刺苋、藜等表现出90%以上的抑制活性。另外杀虫活性测试表明，当R1为异丙基，R2为氢原子，X和Y为4-Cl时，化合物对蚜虫(Aphidoidea)的杀死率90%以上，而对棉红蜘蛛(Tetranychuscinnabarinus)无活性或活性很低[10]。NSNNOOR2R1YXN化合物4通式如化合物5所示的系列化合物的初步杀菌活性测试表明：在50mg/L质量浓度下，所有被测化合物均具有不同程度的离体杀菌活性，当R分别为乙烯基苯、正丙基、5-甲基-1,2,3-噻二唑基时，化合物对黄瓜灰霉病菌的抑制率达到80％以上；当R为三氯代甲基时，化合物对苹果轮纹病菌、水稻纹枯病菌以及立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)的抑制率达到83％以上，并对上述几种病原真菌的EC50在2.5～14.6mg/L之间[11]。NNNXNNSRS化合物52.21,2,3-噻二唑-4(5)-酰胺类1,2,3-噻二唑-4(5)-酰胺类化合物中，抗菌、除草和植物生长调节剂比较多。其中，化合物6在剂量为1kg/hm2时，苗前使用可完全控制各种杂草，且对作物无害；化合物7具有除草和植物生长调节活性[12]；系列化合物8具有除草、植物生长调节和脱叶等活性[13]。而Gerhard等[17]报道的系列化合物9具有显著的杀菌活性。系列化合物10具有一定的植物生长调节活性，其设计思路是以万安特公司开发的植物生长调节剂脱叶灵的活性基团为母体，以硫原子取代脲桥中的氧原子后经进一步结构衍生化而来[14]。NNSHNOF化合物6NNSN化合物7NNSNOR3OR2R1化合物8NNSNOOO化合物9NHNSR1R2ONNS化合物102.3苯并[1,2,3]噻二唑类苯并[1,2,3]噻二唑类，激活植物抗性反应并影响病原菌生活史多个环节，并诱导植物内部的免疫机制，起到抗病、防病的作用并具有广谱特性[15]。乳油化合物11为苯并噻二唑取代基的甲脒类衍生物，具有直接的抗烟草花叶病毒和诱导烟草抗烟草花叶病毒的活性以及对农业真菌的抑菌活性[14]。此外，还有具有除草活性的苯并[1,2,3]噻二唑类，如化合物12.[16]。NNSNR1R2NR化合物11NNSOAr化合物122.41,2,3-噻二唑-5-砜或亚砜(硫醚)类亚砜、砜以及硫醚类化合物具有广泛的生物活性，近年来在农药研究方面也得到了广泛的关注。如Kabori等[18]在专利中报道了亚砜类化合物13对稻瘟病有很好的防治效果，而如14所示的砜类系列化合物，当R为乙基时，对单双子叶杂草具有优异的除草活性。Minoru等[19]在专利中报道了以结构通式15为代表的硫醚类系列化合物，该系列化合物具有广谱的农药活性，对小菜蛾具有显著的毒杀作用，同时可用于稻瘟病的防治，而如16所示的1,2,3-噻二唑环5位砜基类化合物，也具有杀虫杀菌活性。化合物17可以为硫醚、亚砜、砜，其中R1为4个碳原子的烷基或芳基，R2为芳基或烷基，该类化合物具有良好的杀虫活性，可用于农业或园艺的作物保护[20]。NNSSNNNONO13NNSOONNNONRRS14NNSCLF15NNSRFFOO16NNSSOR2R11731,2,3-噻二唑类化合物的合成方法合成1,2,3-噻二唑类化合物的方法有：α-重氮硫代羰基化合物的环化合成法(Wolff合成法)；腙类化合物与氯化亚砜的环化合成法(Hurd–Mori合成法)；重氮烷与C=S键的环加成合成法(Pechmann合成法)；其它含硫杂环的转化合成法。3.1重氮硫代羰基化合物的环化合成法(Wolff合成法)Wolff在20世纪初报道以2-重氮-1,3-二羰基化合物与硫氨反应制备5-烷基-1,2,3-噻二唑，随后该法广泛用于4-位带有羰基、磷酰基、氰基、烷基、芳基的5-氨基和5-巯基-1,2,3-噻二唑以及并1,2,3-噻二唑的制备[15]。该法通过α-重氮硫代羰基化合物18的杂环化来完成，是一个制备1,2,3-噻二唑化合物19的有效方法[21]。N2R1R2SNNSR2R11819根据生成重氮基硫代羰基化合物方法的不同，这种合成1,2,3-噻二唑的方法可以分为以下三种：(1)在含有C=S键的化合物中引入重氮基团；(2)在重氮化合物的α-位构建一个C=S双键；(3)同时引入重氮基和C=S双键[22]。3.2腙类化合物与氯化亚砜的环化合成法(Hurd–Mori合成法)N2基团上含有吸电子取代基团(Z=CONH2,COOMe,COR,SO2R)与含有相邻亚甲基的腙类衍生物和氯化亚砜发生环化反应可生成1,2,3-噻二唑化合物。NR1CH2R2NHZNSNNSNR2R1R1R2HOZSXOYCL22021此法由Hurd和Mori于1956年首次发现[23]。他们在用腙类化合物20和氯化亚砜反应制备噁二嗪二酮21时，意外的发现产物是1,2,3-噻二唑-4-羧酸，从而开创了合成1,2,3-噻二唑的新方法。此后，文献陆续报道了100多个这种反应，Hurd-Mori反应已成为合成1,2,3-噻二唑最广泛的方法，有些反应如制备噻苯隆的中间体5-氯-1,2,3-噻二唑已用于工业生产[24]。Hurd-Mori反应对于制备烷基和芳基取代的1,2,3-噻二唑非常适用，因为其所需的羰基化合物很容易得到。以环酮为原料也可通过此法制备苯并1,2,3-噻二唑化合物。此外，一系列卤素、羧基、醛基、酯、硫醚和保护的胺基官能团取代的1,2,3-噻二唑，都可用Hurd-Mori方法制备[25]。3.3重氮烷与C=S键的环加成合成法(Pechmann合成法)Pechmann合成法是通过重氮化合物与各种硫代羰基化合物(包括硫酮、硫酯、硫代酰胺、二硫化碳、硫代双烯酮、硫光气和异硫氰酸酯)反应制备1,2,3-噻二唑类化合物的。化合物重氮烷22与硫酮23反应得到1,3,4-噻二唑啉26和1,2,3-噻二唑啉27的混合物，这两种异构体的比例取决于溶剂的极性和化合物的空间位阻效应，增加溶剂的极性和减小空间位阻利于1,2,3-噻二唑环的生成[26-28]。N2HR1+SClHNSNNS+ClRHR1R1HRCL-HClSNNNN+R1RR1RNS222425262723Pechmann合成法有多种可能的机理，包括两步反应历程[29]。但从逆向合成分析，这是一个重氮化合物上的三个原子与硫酮上两个原子参与的[3+2]反应。3.4其它含硫杂环转化1,2,3-噻二唑环还可以通过其它含硫杂环的转化制得。如Bakulev等报道1,3,4-噻二嗪-2-酮28在叔丁基次氯酸的存在下缩合得到1,2,3-噻二唑31[30]。HNSNNSNNNSNNSOArROArRClArRCO2HRAr28293031有文献报道[31]用氯气处理2,7-二氢-3,6-二苯基-1,4,5-硫二氮庚因147得到4-苯基1,2,3-噻二唑148[32]。此反应的机理目前还不清楚。1,2,3-噻二唑环还可以通过含有硫代羰基基团的1,2,3-三氮唑转化制得。如在中性溶剂或直接加热融化时，1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-4(7H)-硫酮类化合物149可以重排得到1,2,3-噻二唑[4,5-c]吡啶类化合物150[33~35]。41,2,3-噻二唑类活性分子的作用机制4.1噻酰菌胺(tiadinil,TDL)的作用机制该药剂本身对病菌的抑制活性较差，其作用机理主要是阻止病菌菌丝侵入邻近的健康细胞，并能诱导产生抗病基因[36]。叶鞘鉴定法计算稻瘟病对水稻叶鞘细胞侵入菌丝的伸展度和观察叶鞘细胞实验可以发现该药剂对已经侵入的细胞的病菌的抑制作用并不明显，但病菌的菌丝很难侵入邻近的健康细胞，说明该药剂本身对稻瘟病病菌的抑制活性较弱，但可以有效的阻止病菌菌丝对邻近的健康细胞侵害,阻止病斑的形成；进一步的研究表明，水面施药7d时，可以发现噻酰菌胺对PBZ1(probenazole-induciblegene)、RPR1(riceprobenazole-responsivegene)和PAL-ZB8(phenylalanineammonia-lyaseelicitor-induciblegene)等基因有明显的诱导作用，说明噻酰菌胺可以提高水稻本身的抗病能力[37-39]4.2活化酯(acibenzolar-S-methyl,BTH)的作用机制BTH是植物抗病活化剂，对离体晚疫菌、灰霉菌、交链孢菌、黄色镰刀菌、黑粉菌、颖枯菌和丝核菌无杀菌活性和治疗效果，但能迅速被植物全株吸收和传导。根部施药处理，施药时间和病原菌接种间隔1h可观测到对植株明显的保护效果，叶面施药则需要施药时间和病原菌接种间隔至少24h才能表现对植株的保护效果。BTH在植物体内迅速降解，施药2h后，在处理叶片上就有8.6%降解，其主要降解产物CGA210007在植株体内也很快降解，但其降解速度较BTH缓慢[40]。由于BTH及其主要降解产物均无离体的菌体抑制活性，而BTH对植株的保护作用表现在两个化合物完全降解之后，因此，这一保护作用必定是激活了植物抗性机制的结果。研究结果表明，预防性施用或者在发病早期使用，多种生物因子和非生物因子可激活植物自身的防卫性抗性反应即“系统诱导抗性”，并影响病原菌生活史的多个环节，从而使植物对多种真菌、细菌、线虫和病毒产生广谱的自我