抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状

FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-1186血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效•大分子抗体−贝伐珠单抗（VEGF）−阿柏西普（VEGFR）−雷莫芦单抗（VEGFR）•小分子TKI−索拉非尼−舒尼替尼−阿西替尼−布立尼布−帕唑帕尼−阿帕替尼FerraraN,etal.Nature.2005;438:967-974.1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌篇4总结目录CONTENTS晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值试验结果贝伐珠单抗AVAGASTXP+贝伐XP+安慰剂46％37.4％P＝0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P＝0.1阴性贝伐珠单抗AVATARXP+贝伐XP+安慰剂41％34％P＝0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557阴性雷莫芦单抗2014ASCO摘要4004mFOLFOX6＋雷莫芦mFOLFOX6＋安慰剂45％46％P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S阴性帕唑帕尼2015ASCO摘要4049XELOX＋帕唑帕尼57.6％NA6.5月NA10.5月NA贝伐珠单抗2014ASCO-GI摘要115XP+贝伐N.SNA8.9月NA14.3月NA索拉非尼2014ESMO摘要615XP+索拉非尼XP＋安慰剂54％52％P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P＝0.66阴性阿柏西普2016ASCOGI,Oral阿柏西普+FOLFOX安慰剂+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30阴性雷莫芦单抗RAINFALLXP+雷莫芦单抗XP＋安慰剂•在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计R2：1阿柏西普4mg/kg安慰剂奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m2奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m21h2h5-FU400mg/m25-FU400mg/m21h2h46h46h每两周一次每两周一次N=64主要研究终点：6个月无进展生存分层因素：PS0-1vs.2;食管/食管胃结合部癌vs.胃癌PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4研究结果：PFS、OS未观察到获益阿柏西普(n=43)：中位9.9个月安慰剂(n=21)：中位7.3个月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.691.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs41.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)阿柏西普(n=43)：中位13.7个月安慰剂(n=21)：中位18.7个月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.30PFSOS不良事件中高血压发生率明显升高3-4级不良事件(≥5%)阿柏西普组(N=43)安慰剂组(N=21)P值高血压20(47%)1(5%)0.0006中性粒细胞减少12(28%)4(19%)0.55乏力5(12%)1(5%)0.65血栓栓塞4(9%)1(5%)0.66黏膜炎3(7%)00.54周围神经病变2(5%)2(10%)0.59上消化道出血2(5%)1(5%)1.00治疗时死亡3(7%)1(5%)1.00PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高阿柏西普组3级高血压0-2级高血压P值缓解率(RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%0.00016个月PFS(N=43)79.0%±9.4%45.8%±10.2%0.021年OS(N=43)71.4%±10.9%48.7%±11.1%0.14*根据RECIST1.1,由Dana-Farber/Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估系统进行评估PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高OS有提高趋势1.00.80.60.40.20.00510152025PFS时间(月)0-2级高血压(n=24)：中位5.8个月3级高血压(n=19)：中位10.9个月HR=0.5095%CI:0.25-0.97P=0.04PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs41.00.80.60.40.20.0051015202530OS时间(月)0-2级高血压(n=24)：中位11.9个月3级高血压(n=19)：中位17.5个月HR=0.7095%CI:0.34-1.47P=0.34研究结论阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效两组患者耐受均较好，除了阿柏西普组患者高血压发生率升高阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0-2级高血压患者是否有获益，需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实。PeterC.Enzinger,etal.2016ASCOGI,Oral,abs4RAINFALL研究设计分层因素：ECOGPS(0vs.1),原发肿瘤部位(胃vs.胃食管结合部)，疾病可测量性(可测量vs.不可测量)，地理位置主要终点：PFS次要终点：OS,PFS2,ORR,DCR,TTP,DOR,QOL,PK,安全性，免疫原性探索性终点：生物标志物入组标准：•转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌•既往未接受系统化疗，辅助/新辅助化疗除外•ECOGPS0-1•根据RECIST1.1标准病灶可测量或不可测量但可评估排除标准：•HER2阳性肿瘤•食管肿瘤或者鳞癌•中枢神经系统转移RAM8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD顺铂80mg/m2IV第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD安慰剂8mg/kgIV第1、8天，Q21d至PD顺铂80mg/m2IV第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2POBID,第1-14天，Q21d至PD筛选AB1:1N=616随机分组FuchsC,etal.2016ASCOGI,Poster,absTPS178.一线治疗小结在先前进行的一线抗血管治疗中，所有的试验结果均不甚满意，包括贝伐珠单抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二线中取得成功的雷莫芦单抗一线仍未突破2016年ASCO-GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值试验结果舒尼替尼2013ASCO摘要4086FOLFIRI+舒尼替尼FOLFIRI+安慰剂20％29％N.S3.6月3.3月P=0.6610.5月9.0月P＝0.42阴性雷莫芦单抗REGARD雷莫芦安慰剂3.4％2.6％P＝0.762.1月1.3月＜0.00015.2月3.8月P=0.047阳性雷莫芦单抗RAINBOW雷莫芦+紫杉醇安慰剂+紫杉醇N.SN.S4.40月2.86月＜0.00019.63月7.36月P=0.0169阳性•二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功•而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市REGARD/RAINBOW研究设计：REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究主要终点：OS1.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.雷莫芦单抗(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰剂(n=117)PL+BSCR•经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌•一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展•(N=355)患者筛选随机分组雷莫芦单抗8mg/kgd1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=330安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8&15Q4WN=335生存及安全跟进治疗至进展或不可耐受REGARD：延长主要研究终点OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW：延长主要研究终点OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)•晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点•RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益•Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药REGARD：肿瘤缓解患者SwimmerPlots53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周内达到缓解19/53(36%)RAM+PAC,6/33(18%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥6个月6/53(11%)RAM+PAC,2/33(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥1年79/92(86%)RAM+PAC，47/54(87%)PBO+PAC的患者在12周内达到缓解38/79(48%)RAM+PAC,11/47(23%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥6个月10/79(13%)RAM+PAC,3/47(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间≥1年GyorgyBodoky,etal.2016ASCOGI,Poster,Abs45至缓解时间与缓解持续时间A:RAM+PAC755025001224364860728496108时间(周)持续生存持续缓解缓解时期开始缓解停止缓解每例缓解患者参与研究时间B:PBO+PAC755025001224364860728496108时间(周)持续生存持续缓解缓解时期开始缓解停止缓解每例缓解患者参与研究时间REGARD：特殊不良反应HansjochenWilke,,etal.LancetOncol2014;15:1224–35RAM+PTX（N=327）PBO+PTX（N=329）不良事件各级（%）=3级（%）各级（%）=3级（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血压25.114.75.82.7蛋白尿16.81.26.10胃肠道反应10.13.76.11.5肾功能6.71.84.30.9感染5.80.63.60静脉栓塞4.02.46.63.3心脏毒性2.40.61.20.6动脉栓塞1.80.91.50.9胃肠穿孔1.21.20.30REGARD/RAINBOW研究结论REGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改