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hujinguan制作04.10.25抗高血压药antihypertensivedrugs高血压高血压患病率高达10％～20％。其主要危害是最终将引起心、脑、肾等组织的并发症。诊断：血压≥140／90mmHg，分类轻、中、重。病因：绝大多数至今原因未明，称为原发性高血压；继发性高血压仅占10％左右。抗高血压药(antihypertensivedrugs)：能有效、持续地控制血压，并能防止或减少心、脑、肾等并发症（脑卒中、心肌梗死、心功能不全及肾功能不全等）→提高病人的生活质量，延长寿命。药物分类：1.血压的调节的主要机制：①交感神经系统；②肾素-血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）；③血管内皮—L-精氨酸—NO途径；④血管平滑肌细胞内离子浓度。抗高血压药则通过影响这些环节而发挥作用。一般将抗高血压药物分为以下六类：2.药物分类：(一)利尿药：如氢氯噻嗪。(二)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药：1.ACEI：如卡托普利。2.ATl受体阻断药：如氯沙坦。(三)β受体阻断药：如普萘洛尔。(四)钙拮抗药：如硝苯地平。(五)交感神经抑制药：中枢交感神经抑制药、抗去甲肾上腺素能神经末梢药，少用！(六)扩血管药：1.直接舒张血管药：如肼屈嗪，硝普钠。2.钾通道开放药：如吡那地尔。3.理想抗高血压药应具备条件（5点）:①持久、平稳降压。②对电解质、糖、脂肪代谢无不利影响（甚至产生有利影响）。③不良反应轻（四不:不反射性兴奋交感神经；不引起水钠潴留；不↓心、脑、肾重要器管血供；不引起直立性低血压）。④能防止或逆转心肌和血管壁的“重构”“重构”是指：高血压病患者可因原癌基因表达过度→激活局部组织中存在的自分泌和旁分泌RAAS→→促进血管平滑肌细胞、心肌细胞的肥大、萎缩、凋亡及间质细胞的增生（成纤维细胞等）→心肌肥大、血管僵硬度↑→心肌和动脉顺应性↓→患者生活质量↓和死亡率↑。⑤长期使用，无耐受性及停药反跳现象。常用的抗高血压药一、利尿药：利尿药是治疗高血压的基础药物，其中氢氯噻嗪最为常用。氢氯噻嗪（dihydrochlorothiazide）◆特点：价廉、安全；作用温和、持久；长期用药，无明显耐受性等。◆大多数病人用药2～4周就可以达到最大疗效，但对正常人血压无明显影响。◆大规模临床研究证明：长期用药可降低心、脑血管并发症的发病率和病死率，提高病人的生活质量。◆降压机制：①初期：通过排钠利尿，↓细胞外液和血容量→心排出量↓→BP↓②长期：a.↓血管平滑肌内Na＋的浓度→促进Na＋－Ca2＋交换→胞内Ca2＋↓→血管平滑肌对缩血管物质的亲和力与反应性↓；对舒血管物质的敏感性↑。b.↓动脉血管壁Na＋、水含量→血管腔由窄变宽。c.直接舒张血管平滑肌。◆临床用途：常与其他抗高血压药联合应用，为基础降压药；单用可治疗轻症高血压。◆不良反应：长期大剂量应用，常致：①电解质、糖、脂质代谢紊乱（详见利尿药章）；②↑血浆肾素活性→↑水钠潴留。可通过适度限钠或合用留钾利尿药、β受体阻断药、ACEI及AT1受体阻断药，对抗之。二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药：RAAS在血压调节及体液的平衡中起十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。抑制该系统的药物都有很好的降压作用。常用有ACEI和AT1受体阻断药降压机制（3点）：（1）↓血浆中ACE活性→↓血压。（2）↓缓激肽降解→↑缓激肽（舒血管物质）→再促进NO和PG生成（舒血管物质）→三者共同舒张血管。(3)↓局部组织中ACE活性：小剂量ACEI→还能↓局部组织中自分泌和旁分泌的RAAS。与防止和逆转血管与心肌的重构及↓血压。本类药物共同特点（5点）：①降压效果确切，降压谱广。②能防止和逆转心肌和血管壁的“重构”。③降压同时，不伴有反射性交感兴奋（如心率加快等），也无体位性低血压等。④长期使用无耐受性及停药的反跳。可以增加肾脏血流量。⑤不易引起脂质代谢紊乱，并可降低糖尿病和肾病患者的肾小球的损伤。（是近年开发的一类十分重要的抗高血压药）。共同的药动学特点：不同ACEI因化学结构不同，药物体内过程存在较大差异：（1）食物能影响卡托昔利的吸收，宜在餐前1小时服用。（2）肝、肾功能的状况显著影响药物作用：●大多数ACEI（如依那普利、喹那普利、培哚普利等）为前体药，须在体内经肝转化后才能发挥作用。●多数主要通过肾脏清除（仅福辛普利等为通过肝、肾双清除），肾功损害，t1／2可明显延长。临床用途：１.高血压：各种高血压。（因为防止和逆转高血压患者心肌和血管壁的“重构”，故特别优秀！）2.慢性心功不全：↓心脏前、后负荷；防止和逆转心肌重构。不良反应：（1）咳嗽：为刺激性干咳，多见于用药开始几周内（可能与抑制肺血管床的缓激肽和P物质降解有关）。（2）胎儿发育异常：可引起胎儿发育异常，甚至胎儿死亡，妊娠妇女应禁用。(3）首剂现象：致低血压，宜从小剂量开始试用，并密切监测。⑷高血钾：肾功能受损或与留钾利尿药、非甾体抗炎药、β受体阻断药合用时，易发生，注意！⑸血锌降低：久用！引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等。2.AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体）阻断药：氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）厄贝沙坦（irbesartan）▲可选择性阻断AT1。▲与ACEI相比优点为：①不影响激肽的降解，故不引起咳嗽等不良反应。②作用更完全，更强。其余不良反应与ACEI相似。三、β受体阻断药：常用有普萘洛尔、美托洛、阿替洛尔、卡维洛尔。普萘洛尔（propranolol）▲特点：作用缓慢、温和（口服，约2周后，收缩压下降15％-20％，舒张压下降10％～15％）可单独或与利尿药合用。▲作用机制：尚未完全阐明，但与阻断β受体密切相关，包括：（1）阻断心脏β1受体→抑制心脏→使心排出量减少→降低血压。（2）抑制肾小球旁细胞β2受体→使肾素分泌↓→↓血压。（3）降低外周交感神经活性阻断血管交感神经突触前膜的β2受体→抑制其正反馈作用→↓NA的释放。（4）中枢降压作用↓下丘脑、延髓等部位有β受体→↓血压。（5）↓压力感受器的敏感性。（6）↑前列环素的合成。▲临床应用：①轻、中度高血压，特别对高血压伴心绞痛、脑血管病变、心排出量及肾素活性偏高者。②用量个体差异大，一般宜从小量开始，以后逐渐递增，但每日用量以不超300mg为宜；停药也应缓慢进行。美托洛(metoprolol)阿替洛尔(atenolol)卡维洛尔（carveelilo1）为选择性β1受体阻断药：美托洛、阿替洛尔：作用优于普萘洛尔，它们主要作用于心脏（β1）；而对支气管（β2）的影响小，故相对安全。卡维洛尔：作用比普萘洛尔强2～4倍。（四）钙通道阻滞药：▲分类：第一代：为短效药，如硝苯地平，因可增加冠心病患者死亡率，目前西方国家已不用作高血压病的治疗。第二代和第三代：才是治疗高血压的主要药物，又分两类：①原始型第一代药物的缓释或控释剂型：如硝苯地平的缓释、控释片（拜心通）等；②第一代药物结构改造物，如氨氯地平（洛活喜）、尼群地平、非洛地平等。其生物利用度更、半衰期更长、血药浓度更稳定、疗效更好。▲特点：①降压时，不减少心、脑、肾的血流量。②也能防止和逆转心室及血管的“重构”，但效果不如ACEI。③有排钠利尿作用，不易引起水钠潴留。④一般不影响脂质及糖的代谢。▲作用用机制：为选择性地阻断电压门控性Ca2+通道（L-型）→↓细胞外Ca2+内流→松弛血管平滑肌→血压下降。▲临床应用：硝苯地平降压作用快而强，对各型高血压均有降压作用；对正常血压者影响不明显。（口服10分钟起效，30～40分钟达最大效应，作用持续3小时。舌下给药5～15分钟明显降压。)▲不良反应：①反射性引起交感神经反射性活动增高。对伴有缺血性心脏病的高血压病人宜慎用。②另外，有头痛、颜面潮红、眩晕、心悸、踝部水肿（为毛细血管前血管扩张引起，而非水钠潴留所致）等。五、交感神经抑制药：⑴中枢交感神经抑制药：常用有可乐定、莫索尼定。可乐定(clonidine、氯压定)特点：①降压作用中等偏强，可伴心率减慢和心输出量减少。②还有镇静作用。作用机制：激动延脑咪唑啉Ⅱ受体和α2受体→↓外周交感神经张力→↓血压。临床用途：①中度高血压（其他药物无效时）②高血压危象（gtt）③对兼有溃疡病高血压或者肾性高血压较为适用⑵神经节阻断药：过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且降压作用过强过快，现已少用。⑶去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利舍平、胍乙啶两药均因不良反应较多，现已少用。但在我国传统的复方制剂中，常含有两药。4.肾上腺素受体阻断药：主要指α1受体阻断药。常用有哌唑嗪、拉贝洛尔、特拉唑嗪、乌拉地尔等。哌唑嗪(prazosin)特点：①选择性阻断突触后膜α1受体；而不阻断突触前膜α2受体（无交感递质释放的正反馈作用）。②舒张小动脉和小静脉，降压作用中等偏强。③降压同时，不兴奋交感神经，对肾素分泌、不影响肾血流量及肾小球滤过率；长期应用，还可降低血浆中血脂水平，有利于防止动脉粥样硬化。▲临床应用：①常和其他抗高血压药物联合使用。②嗜铬细胞瘤不良反应：主要为“首剂效应”；另外还有鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。1.肼屈嗪2.硝普钠1.米诺地尔2.二氮嗪作用于血管平滑肌的抗高血压药硝普钠、二氮嗪可用于：高血压危象高血压脑病5.扩张血管药：直接舒张血管钾通道开放药其它类吲达帕胺（1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠机制：直接舒张血管。（2）钾通道开放药：米诺地尔、二氮嗪机制：激活ATP敏感性K+通道→促进K+外流→使平滑肌细胞膜超极化→最终使Ca2+通道失活→Ca2＋内流减少→导致小动脉平滑肌舒张→血压下降。肼屈嗪(hvdralazine，肼苯哒嗪)①舒张小动脉。②用于中度高血压，常与其他降压药合用，很少单用。硝普钠(sodiumnitroprusside)①舒张小动脉和静脉。②静脉滴注给药（30秒--2分钟--3分钟）用于高血压危象、高血压脑病等的抢救。吲达帕胺（indapamide）抑制血管平滑肌Ca2+内流舒张小A、小V、具有利尿作用用于轻、中度高血压三、抗高血压药的合理应用：1.抗高血压药种类繁多、各有特点。2.病人的病理生理情况和并发症个体差异大。因此应根据：①病情；②药物特点；③经济承受力；合理选药。㈠个体化治疗：“阶梯治疗”→“个体化治疗”（应根据病人年龄、性别、种族、发病因素、病理特点、合并症、个体对药物的耐受性等，制定各自的治疗方案）。㈡联合用药：现在不主张一味增加药物剂量，而主张联合用药。常用的联合用药：①利尿药+ACEI或AT1受体阻断药；②利尿药+β受体阻断药；必要时，再加Ca2+阻滞药、血管扩张药等。（但应注意同类药物一般不宜合用）。国内常用的复方制剂，虽然服用方便，但因每片所含药物组份固定，不易根据不同情况增减，有其局限性。㈢根据合并症与不良反应的特点选用药物：（5宜、5不宜）①合并肾功能不良：宜用ACEI、AT1受体阻断药、Ca2+阻滞药（不影响肾血流量）②合并窦性心动过速，年龄在50岁以下者（肾素水平较高）：宜用β受体阻断药（↓心率、肾素水平）。③合并消化性溃疡：宜用可乐定；不宜选用利血平、胍乙啶（↑胃酸分泌）。④合并糖尿病或痛风：宜用ACEI、αl受体阻断药和Ca2+阻滞药（↓血糖）；不宜用噻嗪类利尿药（↑血糖、尿酸）。⑤合并抑郁症：不宜用利血平（加重抑郁）。⑥合并心功能不全、支气管哮喘：不宜用β受体阻断药（阻断β1、β2）⑦高血压危象及脑病：宜选用硝普钠、二氮嗪和高效利尿药。⑧老年性高血压：不宜选用能引起体位性低血压的药物(如作用较强的降压药)和影响认知能力的药物（如可乐定、甲基多巴等）。5宜、5不宜㈣坚持长期治疗，确切、平稳、持续地降压：不仅要有降压幅度，而且要平稳、持续地降压。如果用药期间血压波动过大，照样会增加靶器官损伤，增加心血管事件的发生率（若舒张压水平老是在70～110mmHg间不断波动，冠心病等相关疾病的发病率和死亡率将会明显↑）。所以，除定时、定量服药外，应尽量选用缓释、控择剂型或新型的长效制剂。总之，高血压病人如能得到合理、有效的长期药物治疗，他们的