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2012年江西省药品生产企业新版GMP生产和质量管理培训班培训教材二O一二年六月二、持续稳定性考察培训GMP法规要求稳定性考察目的与应用范围稳定性考察分类持续稳定性考察流程相关的文件目录GMP法规要求※第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。※第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。※第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。※第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。※第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。※第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。※第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。※第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。※第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。稳定性考察目的与应用范围稳定性考察目的1、考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。2、持续稳定性考察目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。应用范围贯穿于药品研究与开发的全过程，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关，包括：1、上市前的研发阶段确定药品的包装、贮存条件和有效期等2、已上市阶段确定药品市售包装与生产相关的稳定性及药品上市后生产、包装、质控、使用条件等重大变更对药品稳定性的影响。稳定性考察分类稳定性考察可以分为稳定性试验上市前阶段上市后阶段影响因素试验加速试验长期试验持续稳定性试验承诺稳定性试验持续稳定性考察流程稳定性研究设计样品储存样品分发样品分析评估及趋势分析稳定性试验计划、方案取样、标签、记录转接、样品标签、记录标准、方法、记录、报告分析、报告、评估稳定性研究设计◆持续稳定性考察年度计划，考察批次数和检验频次应当能获得足够的数据，以供趋势分析，至少包括：1、每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。2、持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产过程出现重大偏差的药品应列入考察。3、重新加工、返工或回收的批次也应考虑。◆持续稳定性考察方案，包括：1、小组成员及职责2、目的3、适用范围4、考察内容：含相关设备或设施确认；考察的品种、批号及规格；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法；试验间隔时间（测试时间点）；贮存条件：检验项目等。5、持续稳定性考察结果及质量趋势分析样品储存※取样：样品的代表性：样品需科学、合理并具代表性。样品量：足够量的样品用于试验并考虑有可能的重复试验。※样品标识：包括名称、批号、规格、数量、取样日期、取样人等。※样品记录：应建立持续稳定性试验样品记录或台帐。※设备或设施要求：1、有足够的贮存空间：设备、设施选型应满足试验要求，如温、湿度、光照度范围等。2、贮存设备或设施需按要求进行验证或确认，校准及定期的维护。3、设备或设施的温、湿度监控实行连续的记录，并有超范围的报警及报告系统。样品分发※样品转接按计划时间将样品进行转接，并下发相关指令。※样品标示：将需要进行分析的样品进行标示，标注相关信息，如样品名称、批号、规格、编号、分析的项目等。※记录：相关信息记录样品分析※质量标准：按方案中的质量标准进行分析。※分析方法：按确认的分析方法进行。※记录：相关原始检验记录※报告：根据检验原始记录，报告结果。分析与评估※结果分析：按方案中的质量标准进行分析。※持续稳定性试验报告：按确认的分析方法和结果进行报告。※稳定性超标或超趋势调查处理：对超标或超趋势的结果应按制定的超标或超趋势调查处理程序进行，对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回。并进行相应的报告。※持续稳定性试验年度趋势分析与评估，包括：1、各品种的分析，并与之前的稳定性试验结果进行对比。2、对关键的质量指标进行趋势统计，如以趋势图的方式；或建立定量特性与时间的关系，并进行线性回归分析；或其他统计分析。3、综合评估，确认药品在规定的贮存条件下的质量状况，并确认是否要采取纠正或预防措施。相关文件稳定性考察计划稳定性考察方案标准操作规程趋势分析与综合评估记录和报告43215谢谢！