文摘基质金属蛋白酶抑制剂

1文摘一CharacterizationofSelectiveExosite-BindingInhibitorsofMatrixMetalloproteinase13ThatPreventArticularCartilageDegradationinVitro.表征的基质金属蛋白酶抑制剂的结合位点13选择性预防关节软骨体外降解AbstractMatrixmetalloproteinase13(MMP-13)hasbeenshowntobethemaincollagenaseresponsiblefordegradationofarticularcartilageduringosteoarthritisandthereforerepresentsatargetfordrugdevelopment.Asaresultofhigh-throughputscreeningandstructure-activityrelationshipstudies,weidentifiedanovel,highlyselectiveclassofMMP-13inhibitors(compounds1(Q),2(Q1),and3(Q2)).Mechanisticcharacterizationrevealedanoncompetitivenatureoftheseinhibitorswithbindingconstantsinthelowmicromolarrange.Crystallographicanalysesrevealedtwobindingmodesforcompound2intheMMP-13S1'subsiteandinanS1/S2*subsite.TypeIIcollagen-andcartilage-protectiveeffectsexhibitedbycompounds1,2,and3suggestedthatthesecompoundsmightbeefficaciousinfutureinvivostudies.Finally,thesecompoundswerealsohighlyselectivewhentestedagainstapanelof30proteases,which,incombinationwithagoodCYPinhibitionprofile,suggestedlowoff-targettoxicityanddrug-druginteractionsinhumans.基质金属蛋白酶13（MMP）已被证明是负责在骨关节炎关节软骨退化的主要胶原酶和因此是药物开发的目标。由于高通量筛选和构效关系的研究，我们发现了一种新的高选择性，MMP-13抑制剂类（化合物1（Q），2（Q1），和3（Q2））。机械特性，揭示了竞争性的性质，这些抑制剂在低微摩尔范围内的结合常数。晶体学分析显示，化合物2在S1的子网站和MMP-13在S1/S2*子两个结合模式。II型胶原和软骨保护作用的化合物1，2和3显示，表明这些化合物可能是有效的在未来的体内研究。最后，这些化合物也具有高度选择性的进行测试时，对一组30个的蛋白酶，其中，建议结合良好的CYP抑制的档案，降低低了人类目标的毒性和药物相互作用。文摘二InsilicostudycombiningdockingandQSARmethodsonaseriesofmatrixmetalloproteinase13inhibitors.模拟研究结合对接和一系列的基质金属蛋白酶13抑制剂的定量构效关系方法AbstractMatrixmetalloproteinase13(MMP-13)playsanimportantroleinthedegradationofarticularcartilageandhasbeenconsideredasanattractivetargetforthetreatmentofosteoarthritis;hence,thedevelopmentofefficientinhibitorsofMMP-13hasbecomeahotstudyfield.Takingaseriesofcarboxylicacid-basedMMP-13inhibitorsasresearchobject,thisworkutilizedanextendedQSARmethodtoanalyzethestructure-activityrelationships.WefocusedontwoimportanttopicsinQSAR:bioactiveconformationanddescriptors.Firstly,moleculardockingwascarriedouttodockallmoleculesintotheMMP-13activesiteinordertoobtainthebioactiveconformation.Secondly,basedonthedockedcomplex,descriptorscharacterizingreceptor-ligandinteractionsandtheligandstructurewerecalculated.Thirdly,ageneticalgorithm(GA)andmultiplelinearregression(MLR)wereemployedtoselectimportantdescriptorsrelatedtoinhibitoryactivities,simultaneously,tobuildthepredictivemodel.Thebuiltmodelgavesatisfactoryresultswithhighlyaccuratefittingandstrongexternalpredictiveabilitiesforchemicalsnotusedinmodeldevelopment.Furthermore,theselecteddescriptorswereexploredtoelucidateimportantfactors2influencingtheinhibitionactivities.Thisstudydemonstratesthattheselectionstrategyofthedocking-guidedbioactiveconformationisrationalandusefulinpredictingMMP-13inhibitoractivities,andreceptor-ligandcomplexdescriptorshaveanadvantageoverdirectlyreflectingreceptor-ligandinteractions.基质金属蛋白酶13（MMP-13）对关节软骨退化的重要作用，已被认为是治疗骨关节炎的一个有吸引力的目标；因此，MMP-13的高效抑制剂的发展已经成为一个热门的研究领域。采取一系列的羧酸基MMP-13抑制剂为研究对象，本工作利用扩展的QSAR方法分析其构效关系。我们专注于定量构效关系的两个重要议题：生物活性构象和描述符。首先，分子对接进行了码头的所有分子为MMP-13的活性位点，得到具有生物活性的构象。其次，基于停靠复杂，计算描述符表征的受体-配体相互作用的配体结构。第三，遗传算法（GA）和多元线性回归（MLR）以选择的抑制活性，同时，相关的重要描述符来构建预测模型。该模型给出了令人满意的结果与模型的开发中不使用化学品高度精确的拟合和预测能力较强的外部。此外，研究探讨影响抑制活动的重要因素是所选择的描述符。这项研究表明，在对接制导的活性构象选择策略在预测MMP-13抑制剂活动是合理的，有用的，和受体-配体复合物的描述有直接反映受体配体的相互作用在一个优势。