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中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过１/４，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。早期识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。近年来，国内外对脓毒症领域的研究不断深入，临床实践及证据不断增加，2016年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM联合发布脓毒症３.定义及诊断标准，新定义的出现及临床证据的积累都会对临床决策产生重要影响。为了更好地指导我国急诊与危重症医学工作者对脓毒症和脓毒性休克的治疗，中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家基于循证医学的方法制定了《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》（以下简称为“本指南”）。1检索策略（略）2推荐等级（略）3投票过程（略）4定义脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克定义为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。本指南虽然更新了脓毒症的定义，但是在制定时选用的临床证据还是沿用了之前定义的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。5诊断标准对于感染或疑似感染的患者，当脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线(ｔ)上升≥2分可诊断为脓毒症，见表６。由于SOFA评分操作起来比较复杂，临床上也可以使用床旁快速SOFA（quickSOFA）标准识别重症患者，见表７，如果符合qSOFA标准中的至少２项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。脓毒性休克为在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压（MAPP）≥65mmHg（1mmHg＝0.133kPa）以及血乳酸浓度＞2mmol/Ｌ。脓毒症和脓毒性休克的临床诊断流程见图１。6诊断推荐意见１：对于怀疑脓毒症或脓毒性休克患者，在不显著延迟启动抗菌药物治疗的前提下，推荐常规进行微生物培养（至少包括两组血培养）（BPS）。在抗菌药物治疗开始之前先采样培养与改善预后有关。如果能及时采样，则先采集血样进行培养；如果不能马上获得标本，尽快启动抗菌药物治疗。患者的标本来源包括血液、脑脊液、尿液、伤口、呼吸道分泌物及其他体液，一般不包括有创操作的标本来源。如果临床检查明确提示感染部位，则不需要对其他部位进行采样（除血样外）。对于留置静脉导管超过48h且感染部位不明的患者，建议至少进行需氧瓶和厌氧瓶两组血培养。对于怀疑导管感染的患者，建议一组血标本经皮肤穿刺抽取，一组血标本由每个血管通路装置分别抽取。7治疗7.1液体复苏推荐意见2：脓毒性休克患者的液体复苏应尽早开始（BPS）；对脓毒症所致的低灌注，推荐在拟诊为脓毒性休克起3h内输注至少30ml/kg的晶体溶液进行初始复苏（强推荐，低证据质量）；完成初始复苏后，评估血流动力学状态以指导下一步的液体使用（BPS）。早期开始液体复苏对于脓毒性休克至关重要。基于Rivers等提出的方案，较早的指南已经推荐了标准化的定量复苏，称为早期目标导向性治疗（EGDT）。2018年“拯救脓毒症运动”对脓毒症集束化治疗进行更新，提出“1小时集束化治疗”策略，进一步强调了应立即开始复苏和治疗。目前有干预试验将起始3h内给予晶体溶液30ml／kg为早期复苏阶段的常规操作，也有观察性研究支持此项操作。PROCESS研究和ARISE研究中，患者平均液体输注量约为30ml／kg，对于需要更多液体量的患者，应根据血流动力学评估结果以指导进一步补液。在重症监护期间持续的液体正平衡是有害的，因此，在患者血流动力学指标持续改善的前提下进行补液应谨慎，推荐进行补液试验评估液体反应性后再合理给予液体（BPS）。推荐意见3：建议使用动态指标预测液体反应性（弱推荐，低证据质量）。采用被动抬腿试验、容量负荷试验、补液后每搏输出量的变化、收缩压变化、脉压变化及机械通气后胸内压变化等动态检测指标预测液体反应性可以提高诊断精度。相关研究的回顾性分析结果显示，采用脉压变化预测脓毒症或脓毒性休克患者的液体反应性具有高敏感度及特异性。推荐意见４：对于需使用血管活性药物的脓毒性休克患者，推荐以MAPP65mmHg作为初始复苏目标（强推荐，中等证据质量）；对于血乳酸水平升高的患者，建议以乳酸指导复苏，将乳酸恢复至正常水平（弱推荐，低证据质量）。MAPP是组织灌注的驱动力，在一定范围内反映组织灌注状态，临床研究比较65-85mmHg范围内MAPP目标值与患者相关临床指标的改善情况发现，与60mmHg相比，更高的MAPP目标值对患者28d及90d病死率、尿量、肾功能、动脉乳酸水平等均无显著改善，且可能增加患者心律失常风险，另有研究表明，在年龄大于75岁的患者中，高MAPP目标值与病死率的增加相关。因此强烈推荐MAPP初始目标为60mmHg，但对于特殊患者，MAPP目标值应根据患者的个体化情况而定，例如有高血压基础的脓毒性休克患者可能需要维持较高的MAPP。血乳酸水平与患者预后密切相关脓毒性休克患者早期动脉血乳酸（LAC）水平高提示，预后不良，34hLAC水平和乳酸清除率（LCR）可有效评估临床治疗效果和预后。对6477例脓毒性休克患者以乳酸指导复苏的临床效果进行评估，与无乳酸监测复苏组相比，乳酸指导复苏组患者病死率显著下降。对上述试验进行了Meta分析结果显示，与常规护理及采用ScvO2监测相比，采用早期乳酸清除策略可降低病死率。在一项评价参附注射液治疗脓毒性休克的RCT研究中，LAC＞4.5mmol/L的患者接受参附注射液治疗后，其7ｄ生存率较对照组显著提高。一项纳入12个RCTs共计9044例患者的Meta分析显示参附注射液可显著降低患者LAC水平。我国一项RCT研究显示监测血乳酸浓度能够提高复苏效果，降低脓毒性休克患者的病死率。以6ｈ内血乳酸＜2mmol/L作为目标指导复苏可明显改善预后。推荐意见5：初始液体复苏及随后的容量替代治疗中，推荐使用晶体液（强推荐，中等证据质量）。与晶体液相比，应用胶体液无任何显著获益，且可能导致肾损伤以及凝血机制异常等不良事件，同时胶体液价格较高，因此强力推荐脓毒症和脓毒性休克患者的液体复苏使用晶体液。有研究表明平衡晶体液和生理盐水进行复苏，晶体液能降低30ｄ主要肾脏不良事件发生率；高肌酐和高氯人群使用平衡晶体液避免主要肾脏不良事件获益最大。有研究表明与限氯策略相比，含氯策略治疗的患者急性肾损伤和肾脏替代治疗（RRT）的风险增高，故无论使用哪种液体溶液，均建议监测血清氯化物水平以避免高氯血症。推荐意见6：不推荐使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗（强推荐，高证据质量）。目前已有多项研究对羟乙基淀粉（HES）在脓毒症患者中的安全性问题进行了报道。一项比较HES与白蛋白或晶体液的Meta分析结果显示，HES可导致更高的死亡及需进行连续性RRT（CRRT）的风险。一项RCT研究显示对于严重脓毒症液体复苏的患者，使用HES的90ｄ死亡及RRT风险与醋酸林格氏液比较，均显著增加〕。Li等的Meta分析结果也显示HES可显著降低儿童脓毒症患者血小板计数、延长ICU住院时间并对肾功能造成损害。推荐意见7：在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段，当需要大量的晶体溶液时，建议可以加用白蛋白（弱推荐，低证据质量）。SAFE研究表明，严重脓毒症与脓毒性休克患者使用白蛋白进行液体复苏的安全性和有效性与生理盐水相当（合并脑外伤患者除外）。一项汇总了17项白蛋白与其他液体治疗脓毒症或脓毒性休克患者随机试验数据的Meta分析显示，白蛋白在降低患者病死率方面更佳。一项纳入1818例严重脓毒症患者的多中心随机对照研究LBIOS结果显示，白蛋白联合晶体液复苏与仅用晶体液复苏组相比，患者的28ｄ病死率差异无统计学意义，但7ｄ内的液体正平衡量及平均心率显著低于仅用晶体液组，MAPP高于仅用晶体液组。国内外多项关于比较白蛋白与其他液体复苏治疗疗效的Meta分析结果显示，白蛋白治疗可显著降低脓毒症及ｔ脓毒性休克患者（包括成人和儿童）28ｄ和90ｄ病死率。推荐意见8：推荐只有在患者血红蛋白降至＜7.0ｇ/dl且排除心肌缺血、严重低氧血症或急性出血等情况时才可输注红细胞（强推荐，高证据质量）。TRISS试验对比了ICU脓毒性休克患者的输血阈值7g/dl与9g/dl，研究发现7ｇ/dl组患者输血量更少，90ｄ病死率、缺血事件发生率及生命支持需求方面与9ｇ/dlｌ组差异无统计学意义；Process研究涉及的输血阈值分别为10ｇ/dl与7.5ｇ/dl，结果表明两组患者60ｄ院内病死率及90ｄ病死率差异无统计学意义。推荐意见9：对无出血或无计划进行有创操作的脓毒症患者，不建议预防性输注新鲜冰冻血浆（弱推荐，极低证据质量）。目前尚无评估输注新鲜冰冻血浆对脓毒症患者预后的RCT研究。仅当证实有凝血因子缺乏、活动性出血或在外科手术或侵入性操作之前建议输注新鲜冰冻血浆。推荐意见10：对于血小板计数＜10000/mm3（10×109/Ｌ）且无明显出血征象，或＜20000/mm3（20×109/Ｌ）同时存在高出血风险的患者，建议预防性输注血小板。对存在活动性出血或需进行手术或有创操作的患者，血小板计数需要达到≥50000mm3（50×109/Ｌ）（弱推荐，极低证据质量）。血小板异常常见于脓毒症患者，且与不良治疗结局相关。脓毒症患者经常出现可增加出血风险的危险因素，需要更高的血小板数，但目前尚无关于脓毒症患者预防性输注血小板的RCT研究。目前预防性血小板输注的推荐是基于白血病和干细胞移植治疗诱发的血小板减少症患者预防性血小板输注的相关临床试验。7.2抗感染治疗推荐意见11：推荐抗菌药物在入院后或判断脓毒症以后尽快使用，最佳在1ｈ内，延迟不超过3ｈ（强推荐，中等证据质量）。抗菌药物的尽早使用对脓毒症或脓毒性休克患者的预后至关重要。在出现脓毒症或脓毒性休克的情况下，延迟应用抗菌药物将增加病死率，且抗菌药物的延迟应用对住院时间、感染相关的器官损伤等次要终点产生不良影响。Meta分析研究均支持脓毒症和脓毒性休克患者尽早应用抗菌药物。推荐意见12：对于脓毒症或脓毒性休克患者，推荐经验性使用可能覆盖所有病原体的抗菌药物（强推荐，中等证据质量）。对于脓毒性休克早期处理，推荐经验性联合使用抗菌药物，对于脓毒症而没有休克的患者或中性粒细胞减少的患者，不推荐常规联合使用抗菌药物（弱推荐，低证据质量；强推荐，中等证据质量）。多项研究表明，未能进行适当的经验性抗菌药物治疗可显著增加脓毒症和脓毒性休克患者的发病率和病死率。因此，初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌的单药或联合治疗。多数情况下，可使用一种碳青霉烯类或广谱青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合，也可使用3代或更高级别的头孢菌素，特别是选择多药治疗方案时。多项研究结果显示，联合治疗可提高重症脓毒症患者的生存率，尤其是脓毒性休克患者的生存率。对于无休克的脓毒症患者，有研究表明联合治疗并不能显著改善患者预后，且存在增加患者病死率的风险。对于中性粒细胞减少的脓毒症患者，研究一致表明，抗菌药物的联合应用对无休克的低风险患者无明显临床获益；对于血流动力学不稳定或出现器官衰竭的高风险患者，目前尚无足够证据支持联合治疗的临床获益。已发表的Meta分析结果显示，在抗感染治疗的基础上联合使用血必净注射液，可降低白细胞计数和过高的体温，控制炎症反应和多器官功能障碍综合征的发展，改善APACHEⅡ评分，降低脓毒症患者28ｄ病死率。推荐意见13：在病原学诊断及药敏结果明确或临床症状充分改善后推荐进行降阶梯治疗（BPS）。对绝大多数严重感染来说，在确定致病菌的情况下，应降阶梯至最窄谱抗菌药物治疗以缩小覆盖范围。Guo等进行的一项纳入99项研究的Meta分析结果显示，抗菌药物的降阶梯治疗与持续应用广谱抗菌药物对患者的病死率差异无统计学意义。几项观察性研究结果显示，抗菌药物的降阶梯治疗能降低病死率，鉴于不必要的持续性抗菌药物的使用给社会和个人带来的不良后果，推荐抗菌药物降阶梯治疗。当发现感染不存在时，应立即停止抗菌药物的