人工合成抗菌药

1第38章人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物的作用。人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。3合成类抗菌药喹诺酮类(重点)磺胺类其他：甲氧苄啶类硝基呋喃类硝基咪唑类（甲硝唑）4第1节喹诺酮类药4-喹诺酮母核5一、概述6分类第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已少用（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫昔沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类广谱、高效抗菌谱扩大抗菌活性更高：对多数致病菌所致疾病的临床疗效已达到或超过了β-内酰胺类抗生素不良反应较少7各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2G-菌为主G-菌G+菌G-菌G+菌厌氧菌12种4种名称英文名抗菌谱上市上市国家时间注：按国际非专用药名命名原则，氟喹诺酮类均采用“－oxacin”定名，我国音译为“沙星”。9【体内过程】吸收：口服吸收好。血浆蛋白结合率低，血药浓度高。可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌。分布：组织穿透性强，体内分布广，肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中药物浓度高于血药浓度。但脑脊液、骨和前列腺液中药物浓度低于血药浓度。消除：肝、肾两种均有。培氟沙星主要由肝脏代谢胆汁排泄。氧氟、左氧氟和洛美沙星70%以原形由肾脏排出。10【抗菌作用】第三、四代喹诺酮类：广谱、杀菌剂对需氧及厌氧菌均有杀菌作用G-菌，包括铜绿假单胞菌G+菌，包括耐药金葡菌结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌11【抗菌机制】1.抑制DNA回旋酶（抗G-菌）DNA回旋酶的A亚单位是靶点，通过形成DNA回旋酶—DNA—喹诺酮三元复合物，抑制该酶的开口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而杀菌。哺乳动物不含DNA回旋酶，而是相似的DNA拓扑异构酶Ⅱ，仅在很高浓度才能将其抑制故一般治疗浓度下，喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应小。12AA13拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×2.抑制DNA拓扑异构酶Ⅳ（抗G+菌）143.可能存在其它抗菌机制改变细胞壁糖肽的构成糖肽降解菌体裂解诱导DNA的SOS修复DNA错误复制基因突变新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB15【耐药机制】天然耐药少见，后天耐药发展迅速细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物——低浓度耐药细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶基因突变，使作用靶位构象改变——高浓度耐药主动排出机制16与其他抗菌药物间无交叉耐药性同类药物间存在交叉耐药现象－－喹诺酮类药物不能交替使用17【临床应用】广泛，但是不能盲目使用。1.泌尿生殖系感染与β-内酰胺类同为首选；环丙沙星为铜绿色假单胞菌尿道炎首选。淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎、各种敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎等均有良好效果。182.呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团病。193.肠道感染志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢—首选沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）-首选伤寒、副伤寒--首选氟喹诺酮或三代头孢4.骨、关节、软组织感染（急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎首选）5.耐青霉素、头孢菌素的细菌感染20【不良反应】少，耐受性好。但是，近年来因为广泛应用，发生率逐渐增多，个别药物因此撤出市场。1.胃肠反应2.中枢兴奋症状（1.5-9%）原因：剂量过大、有精神病或癫痫史、与茶碱或NSAID合用机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合抑制茶碱类代谢NSAID使Quinolones对GABA抑制增强213.过敏反应皮疹多见（28%）、皮肤瘙痒、血管视神经性水肿等4.光敏反应表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防治：避免直接暴露于阳光，慎用司氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星2222环丙沙星致过敏性紫癜2019/12/29235.软骨损害机制：可损害幼龄动物负重关节的软骨表现：儿童用药后，关节痛，关节水肿防治：孕妇和16岁以下儿童禁用6.其他诱发跟腱炎、心肝肾损伤，血糖紊乱等表现：肌腱炎（断裂）、跟腱炎（断裂）防治：多发生在运动员、50岁以上老人，出现肌键痛和运动障碍要马上停药24全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱25【应用注意事项】影响骨骼发育——孕妇、婴幼儿慎用CNS不良反应——神经系统病史者慎用慎与茶碱类、NSAID合用或避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时，须间隔2-4h主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量用药期间避免日照26案例王某，男，八岁，因呼吸道感染入院，医生给予氧氟沙星治疗。请问：医生的处理是否合理？为什么？27二、常用药物28诺氟沙星（氟哌酸，淋克星）第一个含“F”喹诺酮类，广谱口服生物利用度低，血药浓度较低，尿、肠道浓度高主用于肠道、尿路感染、胆道感染和淋病29环丙沙星（悉复欣，悉普欣）应用最普遍，广谱，体外抗G-杆菌活性本类中最强。口服生物利用度略高于诺氟沙星。可静脉滴注提高血药浓度。用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌所致的胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，对急性淋球菌尿道感染有极好疗效，单次给药常可治愈。对厌氧菌弱。注意：静脉滴注时，局部有刺激反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。30氧氟沙星（氟嗪酸）【特点】1.口服吸收迅速且完全。生物利用度95%。2.分布广，痰、尿液、脑脊液浓度高，胆汁药物浓度可达血药浓度7倍；3.对结核分支杆菌和部分厌氧菌有效【应用】1.泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织感染等2.二线抗结核药，联用于难治性结核31左氧氟沙星（来立信）氧氟沙星左旋体生物利用度极高（接近100%）抗菌活性环丙超八五原形尿排泄难治感染亦良效（厌氧菌）尚可治疗结核病不良反应其最少（胃肠道反应）32莫西沙星（moxifloxacin）1999年上市。我国2000年上市。四代，抗菌活性高：对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对支原体、衣原体是67-126倍。临床用于：上述菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染。不良反应少，几无光敏反应。四代：呼吸道喹诺酮类药物33小结1、抗菌作用（1）抗菌谱广（2）作用机制独特（DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，体内分布广，通透性较好4、临床应用广泛5、不良反应较小34第2节磺胺类药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺351932年，百浪多息。1939年，诺贝尔生理和医学院奖。36临床评价第一个用于全身性感染的人工合成抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，不耗粮食，价廉，性质稳定，使用方便——二线用药37【抗菌作用】1、广谱抑菌药，对多种G+菌（溶、肺等）和G-菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。2、某些磺胺药对伤寒杆菌（SMZ）、对绿脓杆菌（SML、SD-Ag)也有效。3、对衣原体、放线菌、疟原虫有效，但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。38抗菌机制:干扰叶酸代谢氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似竞争性地与FH2合成酶结合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制细菌生长繁殖二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸叶酸还原酶叶酸人及动物401.人体细胞叶酸代谢不受影响；2.需大剂量、足疗程使用药物（首剂加倍）；3.及时清除坏死组织；4.忌与普鲁卡因配伍使用。通过抗菌机制，提示以下问题：41【耐药性】易耐药，永久性、不可逆。细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低42分类及临床特点1.用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收根据t1/2长短分为三类：短效类（10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效类（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ）长效类（24h）：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）43【体内过程】吸收：口服吸收迅速而完全。分布：分布广泛。可透过血脑屏障和胎盘屏障。不同药物的血浆蛋白结合率不同（SD最低）。消除：肝脏代谢，主要为无活性的乙酰化物。原型及乙酰化物从肾脏排泄。溶解度较低，尿液呈酸性时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在碱性溶液中溶解度高。44【临床应用】防治流行性脑膜炎：首选SD+PG。SD首选治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。SD+链霉素：鼠疫。SMZ与TMP（甲氧苄啶）合用：协同抗菌45【不良反应】：多肾损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见机制：乙酰化物在酸性尿中溶解度小，易形成结晶血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（尿量＞1200ml）。（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用46过敏反应：药疹和皮疹多见，局部用药或服用长效制剂易发生。核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高预防：肝功能不全者禁用47消化系统表现：恶心、呕吐、食欲不振。防治：症状轻微，停药后即可恢复正常。神经系统表现：失眠、头痛、眩晕、周围神经炎等防治：轻微，不需停药。但驾驶员高空作业者慎用。482.用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸结肠炎、回肠炎肠道术前预防感染长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc↓精子活力↓493.外用磺胺药磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺醋酰（SA）烧伤、创伤伴铜绿假单胞菌感染无刺激性、穿透力强治疗眼疾50总结优点：1.抗菌谱较广2.某些感染有显效：流脑（SD），伤寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性51第3节甲氧苄啶（TMP）52又称磺胺增效剂抗菌谱与SMZ相似，抗菌活性强。对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成临床应用：与磺胺类合用用于敏感菌引起的感染，不单用（如：复方磺胺甲噁唑SMZco）影响叶酸代谢；动物实验可致畸，孕妇禁用53二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸叶酸还原酶叶酸人及动物TMP54TMP与磺胺合用的药理学基础及意义抗菌谱相似，主要适应症相同双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用减少耐药菌株产生TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生55病例讨论患者，男，18岁，因高热、头痛伴喷射性呕吐入院。查体发现颈项强直，皮