斑蝥酸在HPV感染的宫颈癌患者调强放疗联合后装治疗中的应用及减毒作用

斑蝥酸在HPV感染的宫颈癌患者调强放疗联合后装治疗中的应用及减毒作用【摘要】目的：探讨斑蝥酸在HPV（人乳头瘤病毒）感染宫颈癌患者调强放疗联合后装治疗中的应用价值及减毒作用。方法：将68例HPV感染宫颈癌患者随机分为两组（n=34），对照组患者实施调强放疗+腔内后装治疗，观察组在进行对照组基础上加用去甲斑蝥酸钠，对比两组的治疗效果及放疗毒性反应情况。结果：观察组治疗1周、1月、3月的KPS评分分别为（86.82±11.25）分、（89.22±10.24）分、（91.24±10.69）分，对照组分比为（83.14±10.27）分、（82.91±9.87）分、（82.04±13.56）分，组间比较均有显著性差异（P0.05）。观察组的临床有效率为94.12%，对照组为73.53%，组间比较有显著性差异（P0.05）。观察组的3年生存率、5年生存率分别为76.67%、53.85%，与对照组（75.86%、53.85%）比较无显著性差异，P0.05。观察组患者的放射性肠炎、放射性膀胱炎、血红蛋白减少、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少发生率分别为55.88%、14.71%、26.47%、64.71%、38.24%、26.47%，均明显低于对照组（P0.05）。观察组的不良反应程度也明显比对照组更低（P0.05）。结论：HPV感染宫颈癌患者在进行调强放射治疗时，应用斑蝥酸能够有效提高治疗效果，同时减轻放疗不良反应，改善患者的生活质量。【关键词】宫颈癌；HPV感染；斑蝥酸；调强放疗由于宫颈癌早期无典型临床表现，所以大部分患者在确诊时都已处于中晚期，错失了行根治手术的最佳时机[1]。放疗是临床治疗宫颈癌的常用手段，据国内外多项研究[2-3]显示放射治疗宫颈癌能够有效杀灭癌细胞，延缓病情进展，疗效确切，但也易引发放射性肠炎、放射性膀胱炎等毒副反应，影响患者的治疗依从性。因此，寻找一种能够减轻放疗毒性作用，同时增强放疗效果的药物就显得尤为重要。斑蝥酸为斑蝥素半合成衍生物，具有增强免疫和抗肿瘤作用，有文献报道[4]斑蝥酸能够有效增强放疗敏感性，同时减轻宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌等的放疗毒性作用。本研究旨在明确斑蝥酸在宫颈癌患者调强放疗中的应用价值及减毒作用，报道如下。1资料与方法1.1一般资料1.1.1研究对象根据以下纳入及排除标准，选取2010年5月至2011年5月我院收治的68例HPV感染宫颈癌患者作为研究对象。使用随机数字表法分为两组（n=34）：对照组年龄33~74岁，平均（46.85±6.20）岁，FIGO分期ⅡB期12例，ⅢA期13例，ⅢB期9例，其中鳞癌26例，非鳞癌8例，病程3~24个月，平均（10.5±2.8）个月；观察组年龄32~77岁，平均（47.02±5.98）岁，FIGO分期ⅡB期10例，ⅢA期12例，ⅢB期12例，其中鳞癌25例，非鳞癌9例，病程5~30个月，平均（11.6±1.7）个月。两组的一般资料对比不存在显著性差异（P0.05），可作比较。1.1.2纳入及排除标准（1）纳入标准：符合《妇产科学》[5]中的宫颈癌诊断标准，并经病理学检查明确诊断为宫颈癌；KPS评分≥60分；宫颈癌FIGO分期[6]ⅡB~ⅢB期；HPV检测结果呈阳性；均为首次治疗，入组前未进行过抗肿瘤治疗；对研究知情了解，自愿参与。（2）排除标准：近期服用过其他药物者；无法耐受放疗毒性作用者；合并严重肝肾、心脑等重要脏器功能损害者；不能完全遵医治疗者。1.2方法两组患者均实施调强放疗和后装治疗，观察组在放疗开始当日起，于放疗开始前应用去甲斑蝥酸钠（南京制药厂有限公司，国药准字H20060309），将20~30ml去甲斑蝥酸钠与250~500ml葡萄糖液（5%）混合后，缓慢静滴，每日1次，3周为1疗程，共2疗程。疗程多久？几个疗程？1.2.1调强放疗真空体模固定体位，使用64排螺旋CT扫描仪进行CT增强扫描、定位（层厚5mm），扫描后将图像传送至E-clipse计划系统，勾画靶区。CT增强扫描显示的盆腔短径＞1cm的淋巴结，或多个成簇淋巴结，或融合淋巴结为大体肿瘤区，CTV（临床靶区）包括盆腔淋巴引流区（髂血管旁、宫旁、骶前、闭孔的淋巴结引流区）和大体肿瘤区。计划靶区分别在CTV、大体肿瘤区前后方以外10mm、左右方向以外8mm，头脚方向以外8mm，以计划靶区PTV2中心为射野中心，大体肿瘤区照射剂量为60Gy，每次2.4Gy，每周照射5次。CTV处方剂量为45~50Gy，每次1.8~2.0Gy，每周照射5次。肿瘤组织的α/β值为10Gy。在CT定位图像上，逐层勾画危及器官股骨头、直肠、膀胱、小肠，股骨头、直肠、膀胱、小肠的计划照射剂量分别为V50＜5~10%、V50＜30%、V50＜30%、Dmax＜54Gy。调强适形放疗仪器选用GE公司生产的Varian-600C/D加速器，放疗过程中，每日进行保留灌肠和阴道擦洗。1.2.2后装治疗腔内后装治疗使用高剂量率后装治疗机，放射源选用192铱。在盆腔外调强放射治疗3~4周时开始进行后装治疗，1次/周，持续治疗5次，照射剂量6Gy/次。后装治疗当日不进行腔外照射，注意将腔外照射与后装治疗分开进行。放疗期间，每日进行保留灌肠和阴道擦洗。治疗结束后，随访5年以上。1.3观察指标（1）治疗前及治疗1周、1月、3月，分别对两组进行KPS评分并比较两组的KPS评分变化；（2）分别在治疗前及治疗结束后1个月、3个月进行盆腔CT、彩超和妇科检查；（3）记录放疗过程中及放疗后的不良反应情况（放射性膀胱炎、放射性肠炎、血红细胞减少、白细胞计数升高、血小板减少等），不良反应程度根据RTOG/EORTC（急性放射损伤评分标准）[6]分为0~4级，评价内容包括皮肤、黏膜、眼、耳、唾液腺、咽与食道、喉、上消化道、下消化道、肺、生殖泌尿、心脏、中枢神经系统、白细胞、血小板、中性粒细胞、血红蛋白、红细胞压积。0级表明无急性放射性损伤，1~2级为轻度放射性损伤，3~4级为中重度放射性损伤。1.4疗效评价近期疗效：治疗结束3个月进行近期疗效评估，疗效标准参考WHO制定的实体瘤疗效评定标准[7]拟定，结果分为CR（完全缓解）：肿瘤完全消失≥1个月；PR（部分缓解）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积至少缩小50%，其余病变未见增大，且至少持续1个月；SD（稳定）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积缩小不足50%，增大不足25%，且至少持续1个月；PD（进展）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积增大超过25%。CR+PR为临床有效。远期疗效：随访记录两组患者的3年生存率、5年生存率。1.5统计学方法研究数据运用SPSS19.0统计学软件进行处理，计数、计量资料分别以%、sx表示，数据比较分别进行x2检验和t检验，P0.05，差异有统计学意义。2结果2.1KPS评分两组患者治疗前的KPS评分比较无显著性差异（P0.05），治疗1周、1月、3月，观察组的KPS评分均有所提高，且与对照组比较均有显著差异，P0.05（见表1）。表1两组患者治疗前后的KPS评分比较（sx）组别例数治疗前治疗1周治疗1月治疗3月观察组3480.52±12.2586.82±11.2589.22±10.2491.24±10.69对照组3480.36±11.0783.14±10.2782.91±9.8782.04±13.56t0.0573.107P0.050.052.2近期疗效观察组的临床有效率为94.12%，对照组为73.53%，组间比较有显著性差异（P0.05）。见表2。表2两组患者的近期疗效对比[n(%)]组别(n)CRPRSDPDCR+PR观察组(34)31（91.18）1（2.94）3（3.19）032（94.12）对照组(34)24（70.59）1（2.94）9（26.47）025（73.53）x213.7100.00021.4540.00015.634P0.050.050.050.050.052.3远期疗效治疗结束后3年，观察组与对照组分别有30例和29例获得随访，观察组生存23例（76.67%），对照组生存22例（75.86%），组间比较无明显差异（P0.05）；治疗结束后5年，观察组与对照组分别有28例和26例获得随访，生存率分别为57.14%（16/28）和53.85%（14/26），组间比较无显著性差异（P0.05）。2.4不良反应观察组患者的放射性肠炎、放射性膀胱炎、血红蛋白减少、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少发生率均明显低于对照组（P0.05），同时观察组的不良反应程度也明显比对照组更低（P0.05）。见表3。表3两组患者的放疗不良反应情况比较[n(%)]不良反应观察组（n=34）对照组（n=34）x2P1~2级3~4级总发生率/%1~2级3~4级总发生率/%放射性肠炎19055.88141791.1832.011放射性膀胱炎5014.7110544.1220.830血红蛋白减少9026.47181391.1886.441白细胞减少21164.71259100.0042.851粒细胞减少12138.2424894.1269.756血小板减少9026.4710955.8817.8553讨论宫颈癌是患病率仅次于乳腺癌的女性第二大恶性肿瘤疾病，是女性生殖系统患病率最高的恶性肿瘤，同时也是早期可预防，治疗效果较好的恶性肿瘤疾病[8]。一直以来，临床都认为HPV（人乳头瘤病毒）持续感染是导致宫颈癌发病的主要因素，既往已有研究证实HPV18和16两个亚型分别与宫颈腺癌、宫颈鳞癌的发生有着密切联系[9]。我国宫颈癌患者的病理类型主要为鳞状细胞癌，而鳞状细胞癌对放射线较为敏感，所以行放射治疗往往能够取得较为显著的效果。放疗分为体外照射和体内照射两种，其中体外照射是指距离人体一定距离时对某一部位进行集中照射，射线经皮肤及正常组织达到肿瘤，从而对肿瘤发挥杀灭作用；体内照射是指将放射源插入肿瘤或器官内腔进行照射，即组织间照射和腔内照射，腔内后装放疗中即为体内照射中的腔内照射类型，体内照射时，射线与肿瘤组织的距离较近，大部分的射线都可直接作用于肿瘤，所以对肿瘤的杀灭作用比体外照射更强。对于宫颈癌患者来说，由于上女性宫颈和阴道形成了一道天然的腔道，故适合腔内后装治疗[10]。腔内后装治疗是指将不带放射源的治疗容器置于宫腔及阴道内以后，将患者送入治疗室，将治疗容器与传送管道相连后启动后装机，将放射源送入容器，对宫腔内的肿瘤组织进行杀灭一种腔内放疗方式。后装治疗不仅能够减少直肠、膀胱的照射受量，还能够增加宫颈局部剂量，所以体外照射与腔内后装治疗配合被认为是治疗宫颈癌的经典放疗模式。虽然放射线能够杀死癌细胞，但同时也会对癌细胞周围的正常组织、器官造成一定的损伤，容易引发放射性肠炎、放射性膀胱炎等毒副反应。由于宫颈癌细胞的放射线致死剂量为6000~7500cGy，远超出股骨头、膀胱、直肠、小肠等部位的放射线剂量限制（股骨头6000cGy、膀胱6000cGy、直肠6000cGy、小肠5000cGy），故放疗过程中极易发生放射性膀胱炎、放射性肠炎、盆腔纤维化、骨髓抑制等毒副反应[6]。这些毒副反应的发生，会直接影响肿瘤放射剂量的推高，从而降低宫颈癌的局部控制效果。因此，有必要寻找一种能够减轻放疗毒性作用，同时又能增强放疗疗效的药物。斑蝥酸为斑蝥素的半合成衍生物，其能对肿瘤细胞核酸及蛋白质的合成发挥抑制作用，干扰肿瘤细胞DNA、RNA的生物合成，从而使肿瘤细胞无法分裂、繁殖。另一方面，斑蝥酸还能够降低肿瘤细胞中CAMP磷酸二酯酶的活性，增加过氧化氢酶活性，调节细胞能量代谢，抑制癌细胞合成及前体渗入，进而引起癌细胞功能及形态改变，从而最终达到杀灭肿瘤细胞的目的[11]。去甲斑蝥酸钠是人工合成的去除二甲基的斑蝥酸钠化合物，具有抑制癌细胞核酸合成，阻断细胞M期分裂，延缓癌变发展的效果，所以在放疗过程中应用去甲斑蝥酸钠，能够有效提高抗癌效果。KPS评分是由Karnofsky提出的用于评价肿瘤患者生活质量的评分标准，其能较为客观地反映肿瘤患者的病