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临床微生物学与检验第七章细菌耐药性检测第七章-细菌耐药性检测一教学大纲要求1.临床常用抗菌药物2.抗菌药物敏感试验3.细菌的耐药性和产生机制4.细菌的耐药性检查5.厌氧菌、真菌及分支杆菌体外药敏试验二教材内容精要㈠、抗菌药物1.青霉素类青霉素类抗生素是具有内酰胺环的一类抗生素。作用机制为抑制细菌细胞壁的合成。种类包括青霉素G、青霉素V、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、美西林等。2.头孢菌素类第一代头孢菌素类对革兰阳性细菌（包括青霉素敏感或耐受的葡萄球菌）的抗菌活性较第二、三代强。常用品种包括头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢硫咪等。第二代头孢菌素对革兰阳性细菌的活性与第一代相似或略差，对多数革兰阴性细菌的抗菌活性较强，但对铜绿假单胞菌无抗菌活性。对β-内酰胺酶较稳定，主要包括头孢克洛、头孢夫辛、头孢夫辛酯、头孢孟多等。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌活性不如第一、二代，对革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。对第一、二代头孢菌素耐药菌也较敏感。但是其抗革兰阳性细菌的活性仍然较弱。对β-内酰胺酶有较强的稳定，组织穿透力较弱，半衰期较长。主要包括头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢妥伦匹酯、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢美唑、头孢泊肟酯、头孢克肟等。第四代头孢菌素与第三代相比，抗菌谱更广泛。对革兰阳性球菌的抗菌活性增强，对β-内酰胺酶更稳定。因此，对革兰阴性细菌的抗菌活性仍然较强。主要包括头孢吡肟、头孢匹罗等。3.碳青霉烯类碳青霉烯类为一组新型β-内酰胺类抗生素，超广谱高效能抗菌作用，对革兰阴性细菌、阴性细菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等。4.头霉素类cephamycins包括头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺等。抗菌谱广，对革兰阴性菌、阳性菌、厌氧菌及需氧菌均有较强的活性，对质粒或染色体介导的β-内酰胺酶具有高度稳定性。抗菌作用与第二代头孢菌素相似。对革兰阳性菌的作用较弱，对革兰阴性菌的抗菌活性较强。铜绿假单胞临床微生物学与检验第七章细菌耐药性检测菌、阴沟肠杆菌、肠球菌的多数菌株对头孢西丁不敏感。产AmpC菌株、MRS菌株对本品不敏感。5.单环类氨曲南（aztreonam）对β-内酰胺酶高度稳定。对革兰阴性需氧菌抗菌活性强大，但革兰阳性细菌及厌氧菌无抗菌作用。本品耐酶性能强，对青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素不敏感的细菌感染治疗常仍然有效。6.β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂(β-Lactamaseinhibitors)是一类新的β-内酰胺类药物。迄今已开发上市三种β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。（1）氨苄西林/舒巴坦（ampicillin/sulbactam）主要用于治疗产β-内酰胺酶的各种细菌感染。对流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、脆弱类杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、不动杆菌、布鲁杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌及霍乱弧菌等所致的感染性疾病具有较好的疗效。一般不用于治疗阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌感染。（2）阿莫西林/克拉维酸钾（amoxicillin/potassiumclavulanate）适用于扁桃腺炎、中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎及脓胸等呼吸道感染，膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、产后感染、盆腔炎及淋病等泌尿生殖系统感染，疖疮、蜂窝组织炎等皮肤软组织感染，骨髓炎及脓毒症等。（3）替卡西林/克拉维酸钾（ticarcillin/potassiumclavulanate）适用于治疗敏感细菌所致的败败血症、肺部感染、泌尿系统感染、腹膜炎、胆道感染、骨与关节感染、皮肤软组织感染、手术后创口感染及淋病等。（4）哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazobacta）哌拉西林/他唑巴坦的适应症类似于氨苄西林/舒巴坦，主要用于腹腔感染、妇科感染、肺部感染（包括军团菌肺炎）、皮肤科感染，也可用于败血症、泌尿道感染及骨关节化脓性感染等。（5）头孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam）适应用于治疗各种敏感细菌尤其是假单胞菌属、葡萄球菌属及脆弱类杆菌所致的肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染及皮肤软组织感染。7．糖肽类（1）万古霉素及去甲万古霉素（VancomycinNor-vancomycin）主要用于葡萄球菌(包括产酶株和耐甲氧西林株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。⑵替考拉宁（Teicoplanin）由放线菌产生的糖肽类抗生素，与万古霉素性质近似。对金葡菌，链球菌、李斯特菌、肠球菌等革兰阳性菌和一些厌氧菌有抗菌作用。对所有革兰阴性菌、分枝杆菌、真菌等均无效。用于耐甲氧西林葡萄球菌和耐氨苄西林肠球菌所致的系统感染(中枢感染无效)。⒏磷霉素类磷霉素（Fosfomycin）由多种链霉菌培养液中分离得的一种抗生素，现已由合成法制取。能与细菌细胞壁一种合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而起杀菌作用。本品对耐临床微生物学与检验第七章细菌耐药性检测甲氧西林金葡菌(MRSA)有抗菌作用。与其他抗生素间不存在交叉耐药性。主要用于敏感菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。对肺部、脑膜感染和败血症也可考虑应用。⒐氨基糖苷类由链霉菌产生（以-mycin结尾）者有：链霉素(streptomycin)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin，)、巴龙霉素(paromomycin)、大观霉素（spectinomycin）、妥布霉素(tobramycin)等，及半合成的地贝卡星(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)；由小单胞菌产生（以-micin结尾）者有：庆大霉素(gentamicin)、西索米星(sisomicin)、小诺米星(micronomicin)、阿司米星(astromicin)及半合成的奈替米星(netilmicin)、异帕米星(isepamicin)、依替米星（etimicin）等。氨基糖苷类具有快速杀菌作用，其抗菌机制为多环节的复杂过程。主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质合成，同时还能破坏细菌细胞膜的完整性。共同特点：①广谱抗菌，对金黄色葡萄球菌与需氧革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌均有不同程度的抗菌作用，抗菌作用受pH值影响，在碱性条件下抗菌作用增强；②主要抑制细菌蛋白质合成及使细菌细胞膜断裂等多个环节,对静止期细菌发挥杀菌作用，为静止期杀菌药；③血清蛋白结合率低，大多低于10％（0％~25％）；④以原形药经肾排泄，尿中药物浓度高，尤以肾功能减退时明显；⑤氨基糖苷类与β-内酰胺类抗生素呈协同作用，尚可与氟喹诺酮类、大环内酯类等多种抗生素联合应用；⑥氨基糖苷类性质稳定，有效期长，水溶性好，制剂除现有的粉针剂及水针剂外、近年有脂质体及喷雾剂出现。⒑大环内酯类包括十四圆环的红霉素、罗红霉素、、克拉霉素、琥乙红霉素等，十五圆环的阿奇霉素、十六圆环的麦迪霉素、米欧卡霉素。通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。对大多数革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、螺旋体、立克次体及某些厌氧菌等均有抗菌作用。⒒环素类四环素类（tetrocycline）是由链霉菌所产生的或经半合成而得。临床常用者包括四环素、多西环素、米诺环素。该类药物进入细菌细胞后，特异地结合核糖体30S亚基，阻止氨酰-tRNA与后者结合，影响肽链延长，使蛋白质合成受阻，从而发挥抑制细菌生长的作用。四环素类为广谱快效抑菌剂，最大特点是对立克次体、埃利克体、衣原体、支原体、螺旋体及一些原虫等有明显的抗菌活性；对临床常见需氧菌及厌氧菌有抗菌活性。⒓可霉素类有林可霉素与克林霉素两种。抑制细菌蛋白质合成而发挥其抗菌作用。对大多数革兰阳性细菌及某些厌氧革兰阴性细菌具有抗菌活性。所有的革兰阴性细菌、大多数肠球菌、分枝杆菌和真菌对本品均不敏感。用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、软组织感染、骨髓炎、关节感染、胆道感染及败血症等；对临床微生物学与检验第七章细菌耐药性检测慢性骨髓炎，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌所致的慢性骨髓炎疗效好；也可用于治疗厌氧菌感染等。⒔唑烷酮类（oxazolidinine）利奈唑胺（Linezolid）为合成的恶唑酮类(oxaxolidinones)抗菌。作用特点是对肠球菌和葡萄球菌起抑菌作用，对链球菌的多数株起杀菌作用。主要用于控制耐万古霉素屎肠球菌所致的系统感染，包括败血症，肺炎等。⒕阳菌素类（Streptogramins）森乐西德（Synercid--quinupristin/dalfopristin）是四1999年美国FDA批准的第一个链阳菌素类（streptogramin）药物。由150mg喹奴普丁与350mg达夫普丁（3：7）组成。作用于细菌核糖体，达夫普丁阻止蛋白质早期合成，喹奴普丁阻止蛋白质后期合成。对屎肠球菌呈抑菌活性，对粪肠球菌（E.faecalis）效果差，对葡萄球菌（MSS与MRS）、化脓性链球菌呈杀菌作用。用于成人严重或危及生命的万古霉素耐药屎肠球菌(VREF)感染，用以清除血液中的细菌。金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌性皮肤软组织感染。⒖喹诺酮类临床常用的氟喹诺酮类（fluoroquinolones）包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫昔沙星。通过抑制细菌的DAN螺旋酶及拓扑异构酶而发挥杀菌作用。广泛用于临床各科细菌感染的治疗。适用于敏感细菌，如革兰阳性细菌、革兰阴性细菌等所致各种类型感染的治疗。⒗福霉素类临床常用利福平（Rifampicin）、利福喷丁（Rifapentine）。对结核杆菌和其他分枝杆菌(包括麻风杆菌等)，在宿主细胞内、外均有明显的杀菌作用。对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、肺炎军团菌等也有一定的抗菌作用。对某些病毒、衣原体也有效。主要应用于肺结核和其他结核病，也可用于麻风病的治疗。利福平还可考虑用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致的感染。抗结核治疗时应与其他抗结核药联合应用。⒘胺类药物干扰细菌叶酸合成，间接抑制DNA合成发挥慢效抑菌作用。对临床常见阳性菌（包括MRSA、VRSA）、阴性菌（包括嗜麦芽窄食单胞菌）具有抗菌活性。包括可用于全身感染的磺胺甲基异恶唑、磺胺嘧啶，用于溃疡性结肠炎的柳氮磺胺嘧啶银，用于局部的磺胺米隆、磺胺醋酰钠。⒙分枝杆菌药物抗分枝杆菌病药分以下3类：(1)抗生素链霉素是主要的抗结核病药。利福霉素类中利福平已成为常用的抗结核病药，还可用于抗一些其他感染。(2)合成药物有异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺及其类似物(丙硫异烟胺)等。(3)其他抗菌药物,如大环内酯类等。⒚厌氧菌药物硝基咪唑类包括甲硝唑（Metronidazole）、替硝唑（Tinidazole）、奥硝唑（ornidazole）。是一类化学合成药物，具有广谱杀原虫作用，是治疗多种寄生虫病效果较好的药物。目前也广泛用于厌氧细菌感染的治疗。奥硝唑的抗菌及抗虫作用机制与替硝唑相同，但其疗效不及替硝唑。适用于治疗滴虫病、临床微生物学与检验第七章细菌耐药性检测各种阿米巴病及贾第鞭毛虫病等。也用于治疗口腔、呼吸系统、鼻咽部、消化系统及盆腔等各部位厌氧细菌感染。还可用于治疗酒糟鼻、疥疮、银屑病及破伤风等疾病。⒛两性霉素B及其脂质体作用于真菌细胞膜麦角固醇，使胞膜双层脂膜形成微孔状态，氧化反应及膜离子运动失常，胞内容物（主要是K+、Na+）外漏导致真菌溶解而死亡。真菌细胞膜通透性增加，有利于药物进入细胞内，与5-氟胞嘧啶（5-FC）联合可表现为协同作用。对新型隐球菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、念珠菌及组织胞浆菌等多种致病真菌有较强的抗菌活性。白色念珠菌对本品可产生耐药性。本品对毛霉菌，包括侵犯鼻、眼眶、支气管及消化道者疗效均不理想。脂质体两性霉素B是由两性霉素B与胆固醇酰硫酸盐按1：1的分子比形成的双层环形复合结构。这种结构改