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新生儿遗传代谢疾病简介——理化分析室杨潇明遗传性代谢病（inheritedmetabolicdisorders,IMD）即先天性代谢缺陷（Inbornerrorsofmetabolism，IEM），许多种类都是在人生第一阶段即新生儿期内起病。IMD种类繁多，共同的发病率约为1/1500人，在一个新生儿医生的职业生涯中可能不会遇到某些极为罕见的IMD,但几乎所有的新生儿医生在执业过程中都常会遇到这些疾病。IMD涉及机体各系统组织器官，往往以各系统危重病症表现起病，在新生儿疾病病因学中居重要地位。部分种类的IMD已有特效治疗方法，早期快速诊断前提下的及早干预是降低病死率及远期神经系统后遗症发生率关键所在；即使是一些目前尚无特效治疗方法的病种，明确诊断对于母亲今后怀孕的产前诊断也很必要。故IMD的早期识别是新生儿科医生重大课题。疾病名称病因简介临床表现相关诊断治疗手段氨基酸代谢疾病枫糖尿病枫糖尿病(maplesyrupurinedisease)是由于催化亮氨酸、异亮氨酸和撷氨酸的支链酮酸脱梭酶缺乏，使得支链氨基酸的代谢无法进行脱羧基反映。呈常染色体隐性遗传。典型枫糖尿病出生时正常，但生后几日内身体或尿中很快出现特异性的焦糖气味，嗜睡，拒食，呼吸急促，黄疸，昏迷和抽搐。血清中支链氨基酸，别异亮氨酸明显升高。别异亮氨酸是异亮氨酸酮酸的转氨基产物，为本病的特异性产物。多数患儿于生后一个月内死亡，如果在生后10天内给予治疗，则可正常发育。食用不含支链氨基酸的牛奶，在血清检测下补充普通牛奶和其他食品以保证生长发育所需的支链氨基酸.积极治疗急性发作，以防止异常氨基酸分解代谢和负氮平衡。高(同型)胱氨酸尿症/高甲硫氨酸血症高胱氨酸尿症或称同型胱氨酸尿症(homocystinuria)，又称假性Marfan综合征，是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代谢过程中缺乏相应的酶而引起的遗传病，为常染色体遗传性代谢性疾病，突变基因可能位于2号染色体短臂。智力低下，骨骼畸形，眼球晶状体脱位，心脏血管疾病及血栓等临床症状。1.尿中出现大量含硫氨基酸，硝普钠试验可呈强阳性，以高胱氨酸、高半胱氨酸及蛋氨酸为主。2.血浆高胱氨酸、蛋氨酸水平增高，血浆抗凝血酶活性降低，常伴血管内血栓形成倾向。其他辅助检查：1.X线检查可见骨骼畸形。严格限制食物中蛋氨酸的摄入量，采用低蛋氨酸膳食，采用特殊配方奶粉，有时智力可达到与正常儿相近的水平。同时服用大剂量维生素B6。2.CT或MRI可见闭塞性血管病，如肾和脑的血栓形成和梗死酪氨酸血症Ⅰ型、Ⅱ型、III型是一种因酪氨酸代谢过程中的酶缺陷所引起的酪氨酸代谢异常、严重肝损伤及肾小管缺陷的常染色体隐性遗传性临床综合征。急性高酪氨酸血症常发作于1～6个月，患者常有食欲不振，呕吐，腹泻，腹胀及低血糖病症，另有肝脏损伤。慢性高酪氨酸血症多在一岁后发展病状，包括生长迟缓，进行性肝硬化，多重肾缺损，抗VD性佝偻病等。Ⅱ型多以眼睛皮肤病变为主，表现为流泪，畏光，手足底水泡或糜烂。血、尿酪氨酸及其代谢产物增加，确诊有赖于检测肝活检标本中的各种酶的活性。产前检查可通过测定羊水中的酪氨酸代谢产物以及测羊绒毛组织中酶的活性来判断。可采用低苯丙氨酸和低酪氨酸的特殊奶粉饮食治疗，配合药物NTBC，但对防止肝脏受损和恢复肝功能无效。肝移植是惟一有效的疗法。瓜氨酸血症（I、II型）瓜氨酸血症是因为尿素循环中的精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)缺陷导致尿素循环受阻高氨血症，引起脑组织广泛局部性坏死和水肿。常染色体隐性遗传。致病基因定位于9q34-qter，现发现共有10个相关基因拷贝分布在8条染色体上。根据发病年龄分三型：1．新生儿型患儿生后数天即出现症状，烦躁、喂养困难、呕吐等，Moro反射消失，肌张力亢进、抽搐、昏迷，一般于新生儿期死亡。2．亚急性型起病略缓慢，神经系统症状明显。3．晚发型一般在l～2岁后发病，表现严重。血中瓜氨酸升高，有乳酸尿、代谢性酸中毒。产前诊断可采用：①羊水上清瓜氨酸含量测定；②培养的羊水或绒毛酶活性测定；③胎儿组织或细胞蛋白对14C-瓜氨酸结合试验；④DNA连锁分析。新生儿型限制蛋白摄人，加必需氨基酸(精氨酸)，可以使存活期延长。精氨酸血症也称精氨酸酶缺乏症(arginasedeficiency)，或高精氨酸血症，由于精氨酸酶缺乏，使精氨酸不能分解成尿素和鸟氨酸，血、尿中精氨酸浓度增高，造成脑、肝、肾损伤，引起一系列临床表现。本症呈常染色体隐体遗传，基因定位于6q23。基因长115kb，含8个外显子，已在患者发现小片段的缺失和错义突变。生后不久即出现烦躁，呕吐；患儿2岁内，出现剪刀步态，痉挛性双侧瘫，惊厥、严重智力低下，脑电图异常。转氨酶增高，肝肿大。不同程度存在高氨血症，而高精氨酸血症和转氨酶增高持续存在。红细胞、白细胞中精氨酸酶缺乏。可以取胎儿脐带血进行产前诊断。应早诊断、早治疗。患儿应喂必需氨基酸(除精氨酸外)食物，年龄较大患者可予低蛋白饮食和苯甲酸钠。鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症鸟氨酸氨甲酰转移酶(,OTC)是尿素生成过程中所必须的酶之一。OTC缺乏则不能合成瓜氨酸,导致尿素合成重症患儿常在出生后数日内发生呕吐、拒食、嗜睡、惊厥、肌张力低下、昏迷等症状，甚或死亡；轻症则间隙血鸟氨酸浓度增高，精氨酸浓度正常。生化检查显示：血氨，尿乳清配异常对本病的治疗原则是纠正患儿的生化代谢异常，但同时又应保障其生长发育的营养需求。中断,使氨基酸分解代谢的最终代谢产物之一游离氨不能解毒,引起血氨增高,氨对中枢神经系统的毒性作用导致一系列生化异常和临床症状。该病其遗传方式为X连锁显性遗传性反复发作，嗜睡、易激惹、不宁、共济失调等;进食高蛋白、感染、外伤、手术等都是可能的诱发因素。智能落后、小头畸形、肝肿大等常见。增高高脯氨酸血症Ⅰ型、Ⅱ型高脯氨酸血症Ⅰ型由于脯氨酸氧化酶(prolineoxidase)缺乏所致，使脯氨酸不能代谢成二氢吡咯-5-羧酸(PC)，故血中脯氨酸浓度增高，尿中无PC。高脯氨酸血症Ⅱ型由于△'二氢吡咯-5-羟酸脱氢酶缺乏，故尿内有PC，同时血脯氨酸水平增高。而高羟脯氨酸血症。常染色体隐性遗传，基因尚未定位高脯氨酸血症Ⅰ型表现为肾病(肾炎伴神经性耳聋、肾盂肾炎等)，多伴有其他神经系统症状如惊厥、智力低下，Ⅱ型较轻，可无症状，或仅有智力低下，无肾脏损害。高羟脯氨酸血症一般表现为智力低下，显微血尿。血脯氨酸或羟脯氨酸浓度增高，高脯氨酸血症Ⅰ型尿内无二氢吡咯-5-羧酸，而Ⅱ型存在无有效治疗方法，几乎所有含蛋白的饮食中都含脯氨酸，故很难开展饮食疗法。非酮症性高甘氨酸血症甘氨酸是分子结构最简单的生糖氨基酸，在人体合成代谢过程中具有重要作用，参与嘌呤类、谷胱甘肽、肌酸和δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-氨基乙酰丙酸，δ-aminolevulinicacid，ALA）等的合成；也是人体内含量极多的胶原、弹性蛋白和胶蛋白等结构蛋白的主要组成氨基酸。新生儿型本型最为多见，患儿多为足月顺产，出生后的无症状期为6小时～8天。约2/3患儿在生后48小时内发病，患儿逐渐出现嗜睡、肌张力减低和拒食，常见眼球不自主游动和间隙性眼肌麻痹。深腱反射由正常而亢进；逐渐出现昏迷、肌阵挛性抽动、呃逆、呼吸暂停等症状。非典型性包括在出生后6个月发病的婴儿型和在2～33岁之间始发病的晚发型，前者酷似新生儿型，但临床症状较轻，智能低下不如新生儿型显著；后者以进行性痉挛性瘫痪和视神经萎缩为主，亦有出现智能轻度低下、癫痫、舞蹈手足徐动症等。非酮症性高甘氨血症的诊断必须同时检测脑脊液和血浆中的甘氨酸含量、并计算其比值来确定。本病的治疗多主张从早期开始，饮食疗法用低甘氨酸饮食，无甘组氨酸饮食时可采用低蛋白饮食，防止病情发展。高鸟氨酸血症/低瓜氨酸血症也称鸟氨酸氨基转移酶缺乏症,高血氨症的一种。本病为常染色体隐性遗传生后不久出现呕吐，喂养困难，嗜睡、惊厥、昏迷、呼吸暂停或昏迷，智力低下。血鸟氨酸浓度增高，精氨酸浓度正常。瓜氨酸浓度降低。生化检查显示：血氨，尿乳清配异常特殊奶粉控制，低蛋白食物控制，配合降血氨药物，必要时补充瓜氨酸增高组氨酸血症组氨酸血症也是氨基酸先天性代谢障碍性疾病。由于组氨酸酶的缺乏，使组氨酸的分解代谢受阻，组氨酸脱氨基减少，从而血中组氨酸含量增多，并由尿中排出，脑脊液中组氨酸含量也增高。患组氨酸血症的小儿表现差异较大，在初生时为正常，婴幼儿期易患感染，体格发育一般为正常，也有身体矮小者。智力发育可能为正常，但约半数以上有智力低下，程度轻重不等，常见行为、情绪障碍，学习困难。语言障碍为本病的突出特点，患儿听力正常，但有听觉记忆障碍，措辞、造句困难和构音错误。有人认为组氨酸可能对语言中枢有特殊的损害作用，因为智力正常的小儿也有语言障碍的表现。另外小儿还可能有惊厥、运动协调障碍等异常。本病在新生儿期无症状时即可检测血中组氨酸含量，如持续增多可帮助诊断。小儿尿中咪唑丙酮酸增多是本病的特点，也可帮助确诊。本病的治疗多主张从早期开始，饮食疗法用低组氨酸饮食，无低组氨酸饮食时可采用低蛋白饮食，防止病情发展。持续性高苯丙氨酸血症苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。pKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种，属常染色体隐性遗传。患儿出生时都正常，通常在3－6个月时始初现症状。1岁时症状明显。以智能发育落后为主，可有行为异常、多动甚或有肌痉挛或癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和健反射亢进。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重：常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；如不经治疗，常在幼儿期死亡。另有黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。其他呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。血中氨基酸分析和尿液有机酸分析血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型PKU对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。治疗开始时年龄愈小，效果愈好。对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉；为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。饮食控制至少需持续到青春期以后。Bo4、5－羟色氨酸和L-DOPABH4缺乏型PKU患儿除饮食控制外，尚应给予此类药物。Citrin缺陷病（新生儿肝内胆汁淤积症和成年发病型瓜氨Citrin缺陷病是SLC25A13基因突变导致位于线粒体内膜的载体蛋白citrin功能不足而形成的一种遗传代谢病。本病目前已报道的临床表型有2种,分别是成人发病瓜氨酸血症2型和citrin缺陷导致的新生儿肝前者多在较大儿童或成人发病,高氨血症导致的神经精神症状明显,表现出经常烦躁不安、意识丧失、癫痫发作，或者在饮酒之后引发脑昏睡甚至死亡，预后往往不良;而后者在婴儿期发病,表现为肝大、血中多种氨基酸升高，伴多种酰基肉碱升高。饮食调理，并在接受日常医疗服务时，拒绝接受糖类、甘油类输液。酸血症Ⅱ型）内胆汁淤积症。黄疸和肝脏功能异常，大部分患儿预后良好。氨甲酰磷酸合成酶缺乏症又名II型先天性高氨血症(congenitalhyperammone-mia，typeII)。致病原因是氨甲酰磷酸合成酶缺乏，使尿素循环阻断，血氨增高，对脑产生毒性。呈AR遗传。凡婴儿出现高氨血症均应怀疑。临床表现为l-6周起病，嗜睡，呕吐，肌张力低下，进高蛋白食物可加重病情，早年夭折。存活长者有严重的智能发育不全和神经并发症，经早期积极治疗者则可正常发育。个别患者有高甘氨酸血症(hyperglycinemia)、周期性中性粒细胞减少及酸中毒。确诊依据酶活性测定低蛋白饮食。有机酸代谢疾病丙酸血症丙酸血症(propionicacidemia)是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，系丙酰辅酶A羧化酶(propionylCoAcarboxylase)缺乏所致，为常染色体隐性遗传。在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，虽有严重酸中毒但对