注射用埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿

1注射用埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿3.2.P.1剂型及产品组成1.标明了辅料种类、作用及执行标准。2.灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失。3.说明了包装材料及容器。4.不足：建议列出辅料型号和百分比。3.2.P.2.1处方组成1.考察了原料药的溶解性与稳定性，列出FDA公布的耐信处方，进行了原辅料相容性试验。2.不足：产品开发目标缺失；埃索美拉唑钠的吸湿性？埃索美拉唑钠溶液稳定性——温度的影响？问号处内容缺失。3.2.P.2.2制剂研究1.在处方开发过程中，考察了甘露醇用量、依地酸二钠/依地酸钠钙、依地酸二钠的用量（0.10mg、0.15mg），pH=11.0相关内容，以性状、有关物质、水分、复溶后性状为考察指标，同时用两个批次对照药品进行比对。2.本品小试、注册批的处方一致，不存在过量投料。3.本品与耐信质量对比—等同。4.制剂相关特性研究方面，结合对照药品，考察了碱度（5.2ml0.9%氯化钠注射液复溶）、临床使用时的渗透压、复溶（澄清度、复溶时间）、有关物质、对映异构体等，项目比较齐全。不足：5.在P.2.1.1中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发现本品光照10天后性状变为淡绿色，原研产品光照10天后是否与本品发生相同变化？—数据？这些均应考察。6.不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异，没有说明为什么要加依地酸二钠？配伍后输液中金属离子可能会使药物产生不溶性微粒，继而发生沉淀，故需加依地酸二钠来控制金属离子水平，此项应在配伍后考察，检查项目应为不溶性微粒水平。7.潜在的降解产物没有考察，配伍后室温放置下形成的杂质？8.原研产品两批生产日期仅相差3个月，刚出厂与接近有效期的批次比较更能说明问题。3.2.P.2.3生产工艺的开发1.选择常规冻干工艺，进行工艺研究，包括：a.药液配制，考察了药液pH值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、原辅料的加入顺序等；b.除菌过滤，2考察了滤材选择；c.冷冻干燥，考察了预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等；d.包装，提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之改变。不足：2.灭菌方法的选择3.无菌保证/质量方面：过滤前中间体溶液微生物负荷控制；配制后过滤前药物溶液放置时间、温度及空气的影响；溶液的过滤时间；滤材的相容性研究（药物吸附，滤膜浸出物）；无菌过滤器的完整性测试；溶液过滤后冻干前放置时间、温度及空气的影响等，这些均应考虑。3.2.P.2.4包装材料/容器1.选择中性硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞+抗生素瓶用铝塑组合盖。2.加速试验（40℃/75%）6个月和长期留样（30℃/65%）12个月，本品质量稳定。3.不足：药品与包材相容性试验缺失。3.2.P.3.1生产商1.符合要求，注意生产地址要具体到生产线，因GMP认证等变更生产地址时，要按照相关技术要求开展研究。3.2.P.3.2批处方1.灌装时增加4%装量，建议以表格形式列出生产现场检查批+商业批规模产品处方组成。3.2.P.3.3~4生产工艺和工艺控制/关键步骤和中间体的控制1.以8000瓶批规模提供了生产工艺：工艺流程图（含过程控制项目及要求）、工艺描述（按单元操作描述操作流程、工艺参数）、主要生产设备、批规模（验证批8000瓶，生产批8000~8万瓶）。2.关键步骤：药液配制、过滤除菌、无菌灌装、冻干；提供了关键工艺参数范围；对中间体控制（性状、pH、含量）。3.不足：生产工艺中生产设备与生产规模的适用性？验证批8000瓶，商业生产批最大8万瓶：配制罐（生产能力50L）、真空冷冻干燥机Lyopiot(si)7（11340瓶/箱）、滤器除菌能力、已验证的生产持续时间，这些设备能满足商业化生产需求吗？3.2.P.3.5工艺验证和评价1.生产工艺验证方案编号版本号齐全，批量8000瓶，各三批，各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差。2.生产工艺验证不仅要关注生产工艺的确认，更要重视对生产工艺的深入理解。成功3的验证工作取决于来自药品与工艺研发的信息与认识，从而建立生产工艺适当控制方法。3.可以关注CDE翻译转化稿《工艺验证的一般原则和方法》及其他指导原则。3.2.P.4原辅料的控制1.符合要求。3.2.P.5.1质量标准1.详细列出了质量标准的检查项目、检查方法所对应的操作规程、限度要求，包括放行标准限度及货架期标准限度。2.制定的放行标准与货架期标准完全一致，备注项对其原因进行了说明。3.一般情况下，放行标准中对有关物质及含量限度等需制定比货架期标准更严格的要求。不足：4.方法项对应于通用型操作规程，不能反映所用方法的特点并可能造成误解。建议：简明地表述方法并对应于针对该产品制定的操作规程（如HPLC法，方法编号XXX）。5.有关物质：建议明确已知杂质的限量方法，如杂质对照品法、加校正因子自身对照法、不加校正因子自身对照法。6.溶液的澄清度：表述不规范。3.2.P.5.2分析方法1.详细述明了制剂质量控制所使用的各项分析方法，包括定入标准的方法及未定入标准的分析方法，明确了使用的仪器、试剂、具体的操作步骤、数据处理方法等。2.此部分内容撰写应详细、具体，以方便实际操作，同时也便于评价。3.药典格式的质量标准具有文字简明、用语规范的特点，是药品批准文件之一，申报资料同时应提供符合药典格式的质量标准（货架期标准）。3.2.P.5.3分析方法的验证1.注意：应包括方法的建立过程！包括方法与中国药典（国家药品标准）、国外药典等的对比。2.验证项目包括：含量测定、有关物质检查、对映异构体检查、细菌内毒素检查、无菌检查、乙醇残留量检查（未定入标准：因原料药稳定性原因，乙醇残留不能通过长时间干燥去除，原料药乙醇的残留量高于0.5%，故考察了乙醇在制剂中的残留量）。3.有关物质检查方法验证：制剂有关物质检查方法同原料药，在原料药方法验证基础4上进行了制剂有关物质检查的方法验证，重点进行了辅料干扰试验及强制强解试验；验证研究工作内容较全面，基本可证明方法的合理可行性；检测限以绝对量表述，建议同时根据进样量折算成相对于主药的百分比表述，以更清晰地反映方法的灵敏度。3.2.P.5.4批检验报告1.注意：批检验报告应按放行标准检验。2.提供了连续生产的三批样品的检验报告，结果均符合质量标准要求。批间产品质量基本一致。3.2.P.5.5杂质分析1.结合原料药的杂质研究结果，对制剂杂质谱进行了分析，明确了主要降解杂质及降解途径，说明了制剂中需要重点控制的杂质。3.2.P.5.6质量标准制定依据1.质量标准参照注射剂基本要求、根据原研厂产品质量对比研究结果制定。（本品质量标准主要项目包括性状、鉴别、碱度、溶液的澄清度、有关物质、对映异构体、水分、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素、含量测定，未列入标准的质量研究项目有乙醇检查。）2.申报资料以列表方式对质量标准各项目的制定依据做了详细说明。3.处方工艺研究阶段对自制样品与原研厂产品进行了详细的有关物质等对比研究，结果显示二者质量一致。详细的对比研究资料在P.2产品开发资料中提供。有关物质：4.原料药控制已知杂质A、B、C、D、E，其中杂质E为合成起始原料，属工艺杂质，不属于降解杂质，在制剂中不再作为已知杂质进行控制。5.杂质B、C、D属于氧化或高温降解杂质，在制剂中作为已知杂质控制。6.杂质F是制剂特有杂质，在制剂过程、加速试验中有升高趋势，对比研究显示原研制剂中亦含有该杂质，申报单位初步确定了其结构，并作为特定杂质定入质量标准。7.对比研究显示，自制品与原研制剂杂质谱及杂质水平基本一致。8.质量标准除控制杂质A、B、C、D、F外，控制了单一未知杂质及总杂质。9.杂质限度根据对比研究结果及相关指导原则要求制定。10.杂质F含量低，在溶液状态下稳定性差，尝试了制剂强制破坏富集液相制备和合成两种途径，但均未得到杂质对照品，故采用相对保留时间定位。小结质量控制研究需重点关注的问题：1.质量研究项目的确定：根据具体剂型、品种的特点设定研究项目，项目的设定应全面，系统。问题：项目设定不全面。52.方法学验证：除药典收载的通用型检查方法外，相关研究方法均应进行充分的验证。问题：验证不充分，如有关物质研究未进行杂质谱分析，未采用杂质对照品进行验证。3.质量对比研究：应与原研厂产品进行主要质量指标的对比研究，确保仿制品与原研品的质量一致性。问题：对比研究不全面，如片剂未进行多种介质中溶出曲线对比；对比研究结果未进行详细分析。4.质量标准项目和限度的确定：根据剂型及品种特点，参照国内外药典要求、指导原则要求、对比研究结果等制定切实可行的质量控制标准。问题：项目不全；限度缺乏充分依据，如仅根据样品实测结果及稳定性试验结果确定杂质限度。关于本案例：5.案例为普通冻干粉针剂，质量研究项目设置基本全面。分析方法经验证基本可行。质量标准项目比较合理，限度有依据。6.普通注射剂质量控制研究的重点及难点为有关物质研究。7.案例中所用有关物质检查方法同原料药，在原料药充分验证工作的基础上结合制剂特点进行了方法学验证，验证重点为对降解杂质的分离检出能力。8.在原料药有关物质检查方法缺乏充分验证的情况下，应当结合原料药制备工艺对杂质谱进行全面分析，根据杂质谱分析结果进行规范完善的方法学验证，并根据杂质研究指导原则要求、质量对比研究结果等制定可行的质量控制标准。3.2.P.6对照品1.提供了所用对照品（主药、杂质A-D，奥美拉唑对照品）的结构式、来源、用途、质量要求等信息。申报资料提供的对照品信息较完善。3.2.P.7稳定性1.不同批次的制剂尽量采用不同批次的原料药，将影响稳定性的因素最大化。2.稳定性试验样品的批量较小（600瓶、8000瓶），是否能评价上市后的药品稳定性情况？3.长期试验仅有12个月数据，未对试验结果进行分析评估，以支持24个月的有效期。4.稳定性承诺和稳定性方案应分别阐述。稳定性方案以表格形式呈现，同时应与申报批次方案相同。5.特别注意注册批次样品的批量及其研究结果对建立商业化生产产品的贮藏条件及有效期的把握度。制剂主要研究信息汇总表61.P.1剂型及产品组成：填写信息比较完整。2.P.2产品开发：申请人简要说明了开发目标（以原研产品为开发目标），建议结合用法用量阐述规格合理性，建议说明剂型选择的考虑和依据；处方组成部分，缺少相容性试验的试验概况描述，申请人列出了原料药的溶解性、稳定性等信息，但缺少对信息的分析，缺少原料药细菌内毒素或热原的控制信息，申请人简要说明了参考原研产品处方确定了在研产品辅料的种类和用量，为注射剂常规辅料，用量在常规用量范围内，必要时简述关键辅料的关键理化特征；制剂研究部分，申请人未对处方筛选的主要研究思路和研究结果进行简要说明，举例：【在原研产品处方基础上，以中间体溶液的性状/pH，冻干后样品以及影响因素试验中样品的性状/复溶/水分/碱度/有关物质为考察指标，对两个规格各4个处方进行了比较，筛选了稳定剂的种类/用量，以及是否需加入甘露醇。试验结果显示：不同用量依地酸二钠处方、相同用量的依地酸二钠和依地酸钠钙的处方、采用甘露醇作为赋形剂的处方与其他处方，各项检测指标均没有差异，几个处方影响因素考察结果基本相当。综合试验结果和原研产品处方，初步确定采用与原研厂产品一致的处方。进一步对灌装量进行考察、对自制样品与原研厂产品进行了对比研究，进行了放大生产研究，最终确定上述处方。】，本品与原研产品的比较研究较为全面，缺少研究情况的简要小结，以及对关键数据的简要分析；生产工艺的开发部分，申请人未对生产工艺的开发和优化进行简要说明，举例：【开发思路：本品为注射用无菌粉末，采用过滤除菌工艺，生产过程主要包括药液配制、除菌过滤、冷冻干燥。重点对配制、过滤、冷冻干燥等关键步骤的参数进行研究。药液配制与过滤：主要对药液pH值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、滤材选择、原辅料的加入顺序等进行研究。冷