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1注射用水系统验证方案(冻干、水针制剂车间)一．系统概述注射用水即无热原蒸馏水，它是用纯化水通过多效蒸馏水机再蒸馏获得的。注射用水为配制注射液与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌水针、粉针生产洗瓶洗胶塞等直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水，无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水系统由注射用水制备，储存，输送和循环使用等几个部分组成。1.制备过程简述经过反渗透处理的合格纯化水经过其用水点进入蒸馏水进料水箱,再经多级泵进入多效蒸馏水机(五效),经工业蒸汽加热，列管降膜多效蒸发，五次蒸馏,螺旋板分离热原和各种杂质,产生合格蒸馏水，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，水温达97~99℃，合格蒸馏水进入注射用水储罐ZCY2T，不合格注射用水及冷却水导入收集罐待用。注射用水贮罐的注射用水经不锈钢水泵增压后经0.22μm精密过滤器后送入车间各使用点。2.工艺流程详见图1图1:本系统工艺流程方框图水箱输送泵多效蒸馏水机注射用水贮罐输送泵热交换器收集灌纯蒸汽工业蒸汽压缩空气纯化水过滤器使用点1使用点n23.设备一览表详见表1表(1):主要设备一览表序号设备名称规格与型号材料数量备注1纯化水箱V=1000L连续316L1内外抛光2多级进料离心泵LOWARA-V208立式3041美国3凝液离心泵NOCCHI-MCX型卧式3041意大利4多效蒸馏水机LDZ-500/5型316L1上海天鼎通用设备公司5凝液收集罐LCY-1000型3041上海天鼎通用设备公司6注射用水储罐ZCY-2000型316L1上海天鼎通用设备公司7注射用水水泵GRUNDFOS-CHI2-30316L1丹麦8热交换器HRL-3型316L1上海天鼎通用设备公司9过滤器3R10〃316L型316L1密虑波虑芯0.22um4.冻干剂、水针剂车间注射用水系统图详见图2图2:冻干水针车间注射用水流程方框示意图：车间各用水点水箱输送泵多效蒸馏水机蒸馏水贮罐输送泵热交换器凝液收集罐纯蒸汽加热蒸汽压缩空气纯化水过滤器安瓶水针供水装置西林瓶供水装置稀配罐浓配罐冷冻干燥机冷冻干燥机胶塞清洗机冻干配液罐清洗间配料间3二.注射用水系统验证主要程序与内容1.验证目的考验和验证该注射用水系统在生产能力0.5T/H,工艺流程采用先进的多级离心泵进料，列管降膜，五次蒸馏，螺旋板分离热原结构,控制上选用高温电导仪，PLC+双变频全自动控制下的多效蒸馏水机（五效）系统能有效保证产出去除热源和其它杂质的注射用水，同时注射用水在注射用水贮罐中80℃以上保温,管道中65℃以上保温循环，即注射用水制备，储存，输送和循环使用整个系统的长期稳定运行，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，同时系统内的各设备如多效蒸馏水机，注射用水储罐，高压泵，过滤器也得到验证。2.注射用水系统的安装确认(1).准备工作在设备进公司开箱后,设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术数据。并在熟悉这些数据的基础上进行质量检查。(表2)(2).注射用水制备、输送装置的安装质量检查机器设备按工艺流程要求安装后，对照设计图纸及供货商提供的技术数据、检查安装是否符合设计与规范。注射用水系统装置主要有进料水箱、多级进料离心泵、凝液离心泵、多效(五效)蒸馏水机、凝液收集罐、注射水储罐、注射水水泵、热交换器、终端过滤器等。检查项目有：水、电、气、等管线、仪表、过滤器等安装、连接情况。详见表3:(3).管道分配系统的安装质量检查及其确认①.管道、管件及其连接质量的确认：注射用水的管件应采用内外抛光316L不锈钢材质，阀门选用抛光316L不锈钢材质的洁净球阀和隔膜阀。不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量,并做X光拍片。将检查结果记录于“表4”中。在实际操作中，由于管道在技术夹层中难以拍片，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据施工计划确定当日计划的焊接数量，先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，作为样品，在安装前先拍片，如符合要求，以后在安装时可控制该焊接参数，可保证焊缝光滑，焊接结束后进行试压，无渗漏为合格。②.管道压力试验：用纯化水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏，将检查结果记录于“表5”中。③.管道的清洗、钝化、消毒：不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）4可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→注射用水冲洗→纯蒸汽消毒→注射用水冲洗等几个步骤实际操作由于注射用水制备时间较长,管道冲洗次数较多,用水量非常大,故钝化后清洗先使用纯化水,最后几次才使用注射用水清洗,纯蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。a.纯化水循环预冲洗：首先用纯化水设备制备足够的纯化水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；当贮罐的纯化水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的纯化水。b.碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，打开注射用水贮罐顶部的入孔，加入已从新制备的注射用水中（温度不低于700C）配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放贮罐中清洗水；c.冲洗：从新注入足够的纯化水，启动水泵，同时打开排水阀排放贮罐中的清洗水，当贮罐的清洗水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的清洗水。反复以上过程，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min;d.钝化：（a）用纯化水和化学纯的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C温度下循环60min后排放；（b）或用3%氢氟酸、20%硝酸、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25-350C，循环处理10-20min,然后排放；e.初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；f.最后冲洗：用注射用水再次冲洗至进、出口注射用水的电导率一致；g.纯蒸汽消毒：将纯蒸汽发生器产生的洁净纯蒸汽同时或分别通入整个注射用水的循环管道系统，包括注射用水管道和注射用水贮罐，消毒灭菌至少在121C已上保持1小时。上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录(表6-表7)中。④贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅《药品生产验证指南》(2003年版)P127-129。⑤仪器仪表的校正：包括电阻（导）仪，数字仪，温度、水位控制/记录仪，压力表，转子流量计以及分析水质用的各种仪器。需要注意的是德国宝得的电导仪。见表8⑥操作手册和SOP。列出注射用水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清(4).安装确认记录a.安装确认所需资料及存放地点记录；b.系统设备安装质量检查记录；5c.系统管道安装质量检查记录；d.清洗、钝化、消毒记录；e.仪器仪表校正结果记录；f.管道材质检验报告书；g.管道做X拍片检测报告书。(5).安装检查确认结果分析评价安装检查结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价、关作出是否合乎要求的结论。如不合格，进行偏差分析，必须及时通知验证人员进行改进或重新验证直至检查合格。(6).安装检查确认后期工作根据安装确认结果整理制定以下主要档：a.注射用水制备工艺规程；b.注射用水检验标准操作规程；c.注射用水系统标准SOP（主要含多效蒸馏水机操作SOP、注射用水系统管道、贮罐清洗、消毒SOP等）。d.注射用水水质检测SOP。3．注射用水系统的运行确认注射用水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。试验时所有水处理设备均应开动，运行主要工作如下：（1）检查注射用水制备设备的运行情况，逐个检查所有设备，如进料水箱、进料水泵、凝水水泵，多效蒸馏水机，注射用水输送泵等设备和各仪表是否运行、控制、显示正常，检查电压、电流、压缩空气、供水压力，工业蒸汽压力等。见表9（2）对多效蒸馏水机进行验证和运行确认。通过对多效蒸馏水机制备的注射用水水质的分析、产量等指标的检测，看是否达到设计要求。注射用水水质检测见表10，注射用水产量可通过表12注射用水系统运行记录查看注射用水贮罐液位看是否达到≥500L／H。（3）检查管道情况、堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。（4）检查水泵，保证水泵按规定方向运转。（5）检查阀门和控制装置是否正常。（6）检查注射用水贮水罐的情况。“GMP”(1998年修订)规定注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期,注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。。（7）对注射用水水质的预先测试分析，在正式开始注射用水监测（验证）6之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试发现问题时及时解决,主要测试项目是热原，测点可选择在蒸馏水机或纯蒸汽发生器出口处。4.注射用水系统的性能确认注射用水系统按照设计要求正常运行后，确认该系统符合生产要求，送水口、回水口、各使用点的注射用水各项指标符合注射用水质量标准。(1).性能确认周期：注射用水系统连续运行3个周期，每个周期7天。(2).取样点及取样频率：见表10表10取样频率表取样点名称取样频率注射用水贮罐天天取样送水口天天取样回水口天天取样注射用水各使用点天天取样.取样说明：取样时间定在系统运转1小时后进行。(3)注射用水合格标准注射用水水质首先符合《中华人民共和国药典》2000版注射用水标准，另外对主要理化化学指标，电导率，细菌内毒数，微生物限度等，企业宜自行制定高于法定标准的内控标准。合格标准见表11。表11注射用水水质的分析项目要求结果细菌内毒数〈0.25EU／ml电导率〈1Μs/cmPH值5.0～7.0菌落数≤5CUF／100ml氨盐依法检验应〈0.000003％氯化物、硫酸盐与钙盐依法检验应符合规定硝酸盐依法检验应〈0.000006％亚硝酸盐依法检验应〈0.000002％二氧化碳依法检验应符合规定易氧化物依法检验应符合规定不挥发物依法检验应符合规定重金属依法检验应〈0.000003％7(4).异常情况处理程序：注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：①重新取样由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。a.在不合格的使用点再取样一次；b.重新化验不合格的指标；c.重测这个指标必须合格。如不合格,需检查原因,可发不合格报告书，并通知有关部门处理，经处理合格后,此系统方可投入运行。②必要时，在不合格的前后分段取样，进行对照检测，确定不合格原因。③若属于系统运行方面的原因，必要时报验证委员会、调整系统运行参数或对系统进行处理。(5).注射用水系统日常监控①.取样点及取样频率同(2).项，每天一次。②.测试指标和合格要求:同(3).项。每周上班第一天应全项检查，应符合规定。每天取样作重点项目检查由各企业自定内控标准。③.重新取样:同(4).(6)．注射用水系统日常维护①.注射用水贮罐和管道中的注射用水当日排空。②．注射用水贮罐和管道每周用纯蒸汽消毒一次，然后再用注射用水冲洗一次。③．注射用水贮罐和管道有72小时以上未使用,应用纯蒸汽消毒一次，然后再用注射用水冲洗一次。5．注射用水系统验证的周期（1）注射用水系统新建或改建后必须作验证。（2）注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启注射用水系统并做三个周期监控。(3)注射用水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。消毒方法为用纯蒸汽发生器产生的活洁净蒸汽经输水管道通入注射用水系统中,一直到注射用水储罐,用储水罐下排水口作排汽,保持系统灭菌压力为0.09~0.1MPa,温度：121℃，消毒1小时。86.结果分析评价在系统安装确认、运行确认完成后,验证小组必须对结果进行分析、评价,在完成验证报告后,由验证委员会主任批准验证结果。7.注射用水系统验证记录目