活血化瘀药的现代研究进展2

活血化瘀药的现代研究进展北京中医药大学孙建宁教授一、血瘀证的现代认识瘀滞内结之血为瘀血污秽之血为瘀血离经之血为瘀血（一）瘀滞内结之血为瘀血1.血液流变学异常比黏度全血、血浆比黏度、血沉红细胞聚集性、红细胞电泳时间红细胞膜流动性(测定RBC膜外层脂肪酸链第位碳原子动力幅度)RBC立体形态(扫描电镜):脊形、口形、类球形检出率69+0.8%（正常1.4+0.3%)白细胞变形性、白细胞流变性(微孔滤膜法):变形滤过指数6.14+4.57(正常0.85+0.5)2.血流动力学改变血液循环、微循环超声心动测定：心输出量每搏量、外周阻力多普勒血流测定：脑血流量微循环障碍:球结膜、甲皱、舌3.血栓形成及动脉管腔狭窄血小板的形态及功能（聚集及释放）改变血小板活化：可溶性a-颗粒膜蛋白（GMP-140）释放凝血活性增强、抗凝血活性降低、纤溶活性降低动脉粥样硬化：管壁脂质沉积、平滑肌细胞过度增生、管腔狭窄（二）污秽之血为瘀血1.外源性“污秽之血”生物致病因素、化学性因素、物理性因素*血管内皮损伤---激活凝血因子---启动内源性凝血系统*一氧化碳----碳氧血红蛋白---紫绀*创伤---大量组织因子入血---启动外源性凝血系统2.内源性“污秽之血”重要脏器衰竭引起自身代谢产物的堆积：胍类、尿素、肌酐代谢性疾病，如高脂血症、糖尿病：动脉硬化：粥样硬化斑块3.复合性“污秽之血”变态反应及自身免疫性疾病：肾小球肾炎:抗原抗体复合物—抗体沉积于血管床---炎症(三)离经之血为瘀血1.出血后的“离经之血”：包括各种空腔脏器：胃、胆囊、子宫等2.先天性心血管疾病、其他脏器的血管畸形：血失常度的离经之血3.妇科“血不归经”疾患：子宫肌瘤、功血、宫外孕二、活血化瘀药的研究进展单味药化学研究:生物碱类:川芎嗪、延胡索乙素、益母草碱、6-氨基嘌呤（蒲黄）黄酮类：丹参黄酮、葛根黄酮、山楂黄酮、银杏黄酮酚类：阿魏酚、原儿茶酸、丹参素挥发油：川芎挥发油、当归挥发油、没药挥发油、莪术挥发油香豆精类：秃毛冬青、白芷醌类：丹参、大黄、茜草单萜苷类：丹皮、赤芍、白芍多肽类：水蛭其他:大蒜素（一）川芎一、对心脏的影响1.对心脏作用：川芎嗪80mg/kg能明显增加大鼠心排出量，40mg/kg能抑制猫心肌收缩力，但心排出量，心脏指数、每搏指数未见下降。2.川芎嗪是新的钙拮抗剂，可对抗哇巴因所致的实验性豚鼠心律失常和CaCL2所致的小鼠室外颤。3.保护心肌缺血损伤：对实验性心肌缺梗塞具有缩小梗塞范围，减少心肌坏死量的作用;可使左心室室内压峰值（LVP）及最大正负变化速率（LVdp/dtmax）增大，使再灌心律失常（VA）发生率、死亡率降低，窦律恢复时间缩短。4.增加冠脉流量：犬静脉注射能使冠脉血管扩张，增加冠脉流量。（一）川芎二、改善外周血液循环1.舒张动脉血管：可使大鼠动脉最大内膜、中膜厚度减少。川芎嗪（0.01—2mmol/l）呈浓度依赖性舒张犬的多种离体血管条。川芎嗪的扩血管作用具有部位差异性，不具备典型钙拮抗剂的特点，可能对受体中介的钙释放有一定的选择性抑制。2.改善脑循环：能显著减轻兔脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍。可对抗血浆中血栓球蛋白（—TG）、PF4、TXA2，并使血浆中的6-酮-前列腺素F12的含量稍微升高，说明川芎能抑制脑缺血时体内血小板的激活，改善循环中TXA2/PGI2平衡失调。3.保护脑缺血损伤：能提高缺血脑线粒体膜的流动性。对脑缺血损伤治疗作用的机理可能与对脑细胞膜Ca2+—Mg2+—ATP酶活性的保护和降低细胞内钙超载有关。（一）川芎4.改善肺循环：舒张肺微动脉，降低其阻力，促进肺微循环血流作用。可使慢性缺氧大鼠肺动脉压、cGMP含量和肺组织NOS基因的mRNA表达指标逆转。5.改善微循环：能加速肠系膜微循环血流速度，增加微血管开放数目。改善实验性微循环的家兔球结膜和软脑膜循环。6.对防治实验性PTCA（冠脉腔内成形术）后再狭窄部位血管增生相关基因表达的抑制：再狭窄部位血管bFGF、mRNA、c-myc、mRNA阳性杂交信号表达较非加药组再狭窄血管SMC明显减少。（一）川芎三、抑制血小板聚集和抗血栓形成：对诱导剂ADP、胶原、凝血酶诱导所致的家兔血小板聚集有强烈的抑制作用。对已聚集的血小板有解聚作用。能使血小板cAMP含量升高近1倍。对家兔实验性膜性肾炎的发展有明显的治疗作用。机制可能是通过降低血小板聚集性，抑制血小板TXA2生成和活性，增加血小板cAMP含量，抑制血小板内容物的释放，调节血浆和肾组织TXA2/PGI2的平衡，稳定血小板而减轻肾小球基底膜的损伤。可减少静脉壁白细胞粘附、抑制红细胞聚集。（二）大黄大黄多糖体外可使凝血时间、凝血酶时间延长特异性血栓形成时间和纤维蛋白血栓形成时间延长血小板数减少，血小板粘附力降低大黄可抑制细胞膜Na+，K+—ATP酶活性，提高血浆渗透压，使组织内水分向血管内转移，解除微循环障碍。番泻甙和大黄多糖可使大鼠血小板细胞内游离钙浓度明显降低，提示大黄抑制血小板聚集与番泻甙和大黄多糖抑制钙内流有关。（三）水蛭水蛭的活血化瘀活性成分:水蛭素（凝血酶抑制剂）溶纤素、裂纤酶、待可森药理研究：1.抗血栓形成：水蛭素1g/kg可显著抑制血栓的形成。水蛭分泌的一种组织胺样物质可扩张毛细血管、抑制大鼠血小板聚集，作用优于阿司匹林。使兔血优球溶解时间明显缩短，作用强于大黄。消除血管阻塞，使血细胞解聚、血栓消散，促进了出血的吸收及微血管的复通，促进内皮细胞分泌PGI2以调节TXA2/PGI2平衡相关。（三）水蛭2.抗凝血作用：水蛭素对凝血酶有高度的亲和性，是目前发现的最强的凝血酶特效抑制剂，使用凝血酶的蛋白酶解作用和与内皮细胞血栓调理素的结合作用受抑制，使凝血酶诱导的血小板聚集和释放功能受抑。有强抗凝血作用，能显著延长纤维蛋白原的凝聚时间。3.降血脂作用：与安妥明作用相似。使主动脉和冠状动脉内斑块消退显著，斑块内胶原纤维明显增生，胆固醇结晶减少。（三）水蛭4.改善血液流变学和微循环：可明显降低血瘀模型大鼠的全血和血浆黏度、血细胞比容，缩短红细胞电泳时间，减轻由激光直接照射对脑微血管所致的出血面积，加速病灶周围毛细血管的血流速度，使血流畅通，毛细血管开放增多。5.对心脑血管系统的影响：能抑制实验性动脉内增生，对抗氯化钡及乌头碱诱发的大鼠心律失常，缩小家兔实验性心肌梗死范围。（四）大蒜大蒜的活血化瘀略论《本草纲目》明确记载大蒜“气熏烈，能通五脏，达诸窍……化症积”成分：大蒜素（allicin）、大蒜新素(allitride)、甲基烯丙基化三硫(MATS)、阿霍烯（ajoene）、蒜氨酸（alliin）1.降脂及抗动脉粥样硬化可使血清总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇的升高受到抑制。对主动脉、肝脏中胆固醇含量也有显著降低作用并可显著抑制动脉粥样斑块的形成。2.改善血液流变性和抗血栓形成：使血浆粘稠度和血细胞比容值下降，抗血小板聚集。大蒜素可降低由ADP和肾上腺素等诱导的人血小板聚集作用，合成大蒜素可提高血小板cAMP水平。大蒜的活血化瘀药理研究3.抗凝与促纤溶作用：合成大蒜素可增加纤维蛋白溶解活性。4.抗心律失常：大蒜可延迟大鼠心肌缺血再灌模型的心律失常发生时间，使心律失常持续时间缩短。大蒜的活血化瘀药理研究5.清除自由基的作用可使离体血清和肝匀浆SOD活力显著增加，血清MDA含量明显降低。大蒜及其水溶性提取物含硒蛋白和硒多糖，对羟自由基和超氧阴离子自由基有较强的清除能力。6.扩血管及钙拮抗作用大蒜可直接松弛平滑肌和心肌，抑制由去甲肾上腺素诱导的大鼠和猪的主动脉环收缩。对血管平滑肌作用与书籍的钙拮抗剂维拉帕米相似，表明大蒜素可能具有钙拮抗活性。复方血府逐瘀汤丹参饮冠心二号方复方丹参益气活瘀胶囊心可舒片麝香心脑通片地奥心血康益气活血片补阳还五汤灯盏细辛注射液山海丹一、抑制血小板功能1.降底血小板聚集率2.降底血小板粘附率3.抑制5-羟色胺(5-HT)释放4.抑制B-血小板球蛋白(B-TG)释放5.抑制血小板活化因子(PAF)的释放6.抑制血栓素B2(TXB2)的释放一、抑制血小板功能7.降低血小板颗粒膜蛋白-140(GMP-140)的释放8.抑制血小板磷酸肌醇系统9.升高血小板环核苷酸(CAMP)10.钙拮抗11.抑制血小板源生长因子(PDGF)释放二、对血管平滑肌的作用抑制血管平滑肌(VSMC)表型转换VSMC（分化型）DVSMC（去分化型）----增殖、迁移抑制VSMC、内膜增生抑制VSMC迁移抑制VSMC增殖诱导VSMC凋亡三、对内皮细胞的作用冠脉急性缺血与内皮功能障碍关系密切内皮释放：NO、NOS、ET活血化瘀方：NO、NOS/ET改善心肌缺血四、诱导新生血管生成血管内皮生长因子(VEGF):促进血管内皮细胞有丝分裂增加毛细血管的穿透性生长能力五、抗纤维化一.保护和阻止肝损伤二.拮抗细胞因子（CK）的作用三.抑制胶原的合成和促进胶原的降解活血化瘀药研究特点1.已从多系统功能的角度进行系统的药理学研究。2.结合物质基础进行研究。3.分子生物学技术、血清药理技术的应用，发现了整体条件下得不到的信息。