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无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识北京大学人民医院胡大一血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关，正常情况下血液中尿酸盐饱和度为6.7mg/dl，国际上将高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的诊断标准定义为血尿酸水平男420umol/l(7mg/dl),女357umol/l(6mg/dl)，没有发作痛风的HUA称为无症状HUA。HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素，目前尚没有循证证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险，所以指南没有把HUA列为心血管疾病的独立危险因素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。我国存在着大量合并多重心血管危险因素或缺血性心脏病的无症状HUA患者，临床医生对无症状HUA如何处理观点不一致，无症状HUA是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问题。为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管诊治建议中国专家共识。一．HUA的流行病学从欧美发达国家的流行病学数据看，HUA患病率随着国家经济水平的提高而增加，与糖尿病、高血脂症有着相似的流行趋势，提示HUA与生活方式密切相关。我国的流行病学资料支持这一推论。上世纪80年代初期，方折等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4%，女性为1.3%。90年代中期以后调查显示男性HUA患病率为8.2-19.8%，女性为5.1-7.6%。10年间我国的HUA患病率平均增加了10倍。而南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较同期国内其他地区高，应该与该地区生活水平提高快，进食海产品和高蛋白、高胆固醇食物多有关。二、尿酸的代谢尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两个，内源性味自身合成或核酸降解（大约600mg/d），约占体内总尿酸的80%，外源性为摄入嘌呤饮食（大约100mg/d），占体内总尿酸量的20%。在正常状态，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸为750mg，排出约为800-1000mg，30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5-25%，就可导致HUA。正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸产生和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。三、HUA的危险因素HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传和社会地位都有一定的关系。随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功能不全患者易发生HUA。进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如噻嗪类利尿剂、复方降压片、硝苯地平、普奈洛尔等都阻止尿酸排泄。四、HUA的诊断标准：1、HUA的诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男420umol/l(7mg/dl)或女257umol/l(6mg/dl)。2、HUA的分型诊断：分型诊断有助于发现HUA病因，给予针对性治疗。HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。(1)尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸）6.2ml/min。(2)尿酸生成过多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率大于等于6.2ml/min。(3)混合型：尿酸排泄超过0.51mg/kg/h，尿酸清除率6.2ml/min。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：10%为尿酸生成过多型，5%为尿酸排泄不良型，5-10%之间为混合型。五、HUA与心血管疾病因果关系的流行病学（一）HUA与心血管危险因素1、HUA与高血压1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展，1889年Haig提出低嘌呤饮食可作为预防高血压的手段。1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。临床研究发现，原发性高血压患者90%合并HUA，而继发性高血压患者只有30%合并HUA，提示HUA与原发性高血压有因果关系。一项经典的动物试验证实高尿酸与高血压的应关系，该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl。收缩压随之平均增加2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物如别嘌呤或苯磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关。2、HUA与糖尿病长期HUA可以破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究，共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平398umol/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umol/l者增加78%。3、HUA与高甘油三酯血症国内外的流行病学资料一致显示血尿酸和甘油三酯之间有相关性。关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究目前只有一项，该研究随访8年，发现基础甘油三酯是未来HUA独立预测因素。动物试验观察到，人工形成高尿酸血症鼠血甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。但尿酸和甘油三酯之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间因果关系木器并不十分明确。4、HUA与代谢综合症代谢综合症的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中学尿酸生成增加，同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收，直接导致高尿酸血症。代谢综合症患者中70%同时合并HUA，因此代谢综合症之父Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征。HUA常与代谢综合征各项指标伴发，如HUA患者约80%合并高血压，50-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血症。我国一项1600人的横断面调查显示，在我国代谢综合征危险因素人群中HUA患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并三种以上代谢危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。（二）HUA与心血管疾病1、HUA与冠心病（1）尿酸是冠心病死亡独立危险因素芝加哥心脏研究，美国第一次全国健康与营养调查（NHANES研究）和MONICA研究，校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现，无论性别，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿素每升高59.5umol/l(1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126%。血尿酸357umol/l(6mg/dl)是冠心病的独立卫星因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素。对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸433umol/l(7.5mg/dl)人群的死亡率是血尿酸303umol/l(5mg/dl)人群的5倍，多因素分析证实血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。（2）尿酸是心血管事件的独立危险因素四项大规模前瞻性临床研究，MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam队列研究和美国worksite研究，均显示血尿酸水平式急性心肌梗塞、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素，血尿酸升高86umol/l预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1.078mmol/l和血压升高21.3mmHg。但MONICA研究认为血尿酸并不能预测急性心肌梗塞和心绞痛的发病。最近我国台湾Wen-HarnPan等对41879例男性和48514例女性随访8年，结果显示血尿酸同样是我国普通人群、低危和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑卒中的独立危险因素。2、HUA与肾脏损害尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉淀导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重外，许多流行病学调查和动物研究显示，尿酸可直接使肾小球入球动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏疾病。日本两项大规模前瞻性研究证实尿酸与肾脏病变发生发展相关。发现血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。血尿酸男性=7.0mg/dl(420umol/l)，女性=6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。最近两项大规模前瞻性长期随访研究进一步证实，血尿酸每升高1mg/dl，肾病风险增加7.1%，肾功能恶化风险（GFR下降3ml/min/1.73ml/年）增加14%。与血尿酸正常人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新发肾脏疾病的危险增加2倍，=9mg/dl人群新发肾脏疾病风险增加3倍。一项小规模随机对照临床研究讨论降尿酸治疗对延缓肾脏病变的作用，应用别嘌呤醇100-300mg/d一年，与未用药组比较，血肌酐增长率降低50%。间接提示高尿酸血症与肾功能损害进展有关。3、HUA与心力衰竭目前有两项前瞻性研究显示HUA可作为急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标，但是否可作为一项直接指标，抑或只是间接指标，目前尚不清楚。综上所述，高尿酸血症与下列心血管危险因素、靶细胞亚临床损害及临床疾病相关。六、无症状HUA药物治疗相关临床研究目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管是是否给予降尿酸药物，还没有一致意见。降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量循证证据，目前有限的研究如下：LIFE研究和GRACE研究间接提示了药物降低血UA水平对寻学过终点事件的影响。但二者都不是专门评价降低UA水平对心血管疾病预后影响的研究。一项别嘌呤醇干预随机对照研究，入选169例冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受别嘌呤醇治疗对手术预后的影响，结果显示，与未应用别嘌呤醇比较，别嘌呤醇组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加。Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予别嘌呤醇300mg/d，3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用别嘌呤醇组明显改善。一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌呤醇和安慰剂400mg/d四周，结果显示别嘌呤醇治疗和安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3vs0.8mmHg，舒张压4.6vs0.3mmHg），接受别嘌呤醇治疗的患者2/3血压恢复正常。降尿酸药物是否可以作为一种新的降压药物用于临床，还需要大规模临床研究证实，是否适用于长期血压合并HUA患者仍需要进一步探讨。对于长期HUA，血管壁已经发生动脉硬化并形成高血压，此时的高血压已成非尿酸依赖，即使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作用。因此HUA应早期发现早期干预。七、无症状高尿酸血症的治疗建议1、改善生活方式。2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议中，强调生活方式是改变HUAd核心，包括健康饮食、戒烟、；坚持运动和控制体重。a)健康饮食。已有痛风、HUA、有代谢性心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类食物的摄入，中等量减少乙类食物摄入，进食以甲类食物为主。2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议中强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应