无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识(第二版).

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识（第二版）目前9种已知的、传统的心血管危险因素预测未来发生心肌梗死的可能性为90%，余下10%影响预测结果的危险因素仍在探索中。高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来被认为是代谢异常的一种标记。近30年来，关于HUA与临床预后的关系进行了多项大规模观察性研究，共有约40余万例以上的观察对象，采用多因素回归和COX风险回归模型分析，一致证实HUA是心血管疾病的危险因素。目前尚没有循证证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险，所以指南没有把HUA列为心血管疾病的独立危险因素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。2009年我国发表《心血管疾病合并无症状高尿酸血症中国专家共识》，引起我医学界对高尿酸血症的重视，全国各地先后组织了多场讨论，吸引了多个学科的参与。通过讨论，达成如下共识，HUA是一种心血管危险因素，与心血管预后相关。但临床医生对无症状HUA处理观点仍不一致，无症状HUA治疗标准如何确定，如何选择治疗药物，仍是目前临床存在的问题。鉴于近1年来有关高尿酸血症的相关研究和荟萃分析大量发表，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织相关领域专家，重新就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行讨论，最终达成如下共识。《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版从欧美发达国家的流行病学数据看，HUA的患病率随着国家经济水平的提高而增加，与糖尿病、高血脂症有着相似的流行趋势，提示HUA与生活方式密切相关。我国的流行病学资料支持这一推论。上世纪80年代初期,方圻等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4%，女性为1.3%。90年代中期以后调查显示男性HUA患病率为8.2%-19.8%，女性为5.1%-7.6%。10年间我国HUA患病率平均约增加了10倍。而且南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较同期国内其他地区高,应该与该地区生活水平提高快,进食海产品和高蛋白、高胆固醇食物较多有关。HUA的流行病学《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版根据近年各地HUA患病率的报道，保守估计目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来年轻化趋势加剧。HUA的流行病学《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种，内源性为自身合成或核酸降解（大约600mg/d)，约占体内总尿酸量的80%；外源性为摄入嘌呤饮食（大约100mg/d），约占体内总尿酸量的20%。在正常状态，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸约750mg，排出约800-1000mg，30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5%-25%，就可导致HUA。正常情况下，血液中尿酸盐饱和度为6.7mg/dl，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。与HUA相关的危险因素《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传、和社会地位都有一定关系。随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功能不全患者易发生HUA。进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如噻嗪类利尿剂、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔等都阻止尿酸排泄。与HUA相关的危险因素《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版1、诊断标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男420umol/l(7mg/dl)或女357umol/l(6mg/dl)，且没有痛风发作。无症状HUA的诊断《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版2、HUA的分型诊断：分型诊断有助于发现HUA病因，给予针对性治疗。HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸）6.2ml/min。（2）尿酸生成过多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。（3）混合型：尿酸排泄超过0.51mg/kg/h，尿酸清除率6.2ml/min。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率(Ccr)校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：10%为尿酸生成过多型，5%为尿酸排泄不良型，5-10%之间为混合型。无症状HUA的诊断《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版根据文献，目前认为HUA与心血管疾病相关机制包括如下方面：1、尿酸盐对内皮细胞和平滑肌细胞的作用尿酸盐直接损伤血管内皮，导致内皮功能紊乱，NO生成减少；尿酸盐进入血管平滑肌细胞，致平滑肌细胞增殖；尿酸盐通过平滑肌细胞内过氧化物途径发挥促炎效应，导致传输动脉管壁增厚，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾血管收缩。2、尿酸盐可激活血小板，促进血小板黏附、聚集、释放；激活血管内皮炎症介质，导致血管局部炎症反应，增加斑块的不稳定性。3、尿酸盐可促进低密度脂蛋白胆固醇氧化、脂质过氧化，氧化脂蛋白损伤血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞的凋亡，进一步造成血管局部炎症反应，增加斑块的不稳定性，参与炎症和血栓形成。HUA与心血管疾病相关的机制《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段1972年，卡恩等研究首次表明，血尿酸水平升高是高血压的独立危险1973年克莱因等人证实黑人和白人血尿酸水平与收缩压具有线性关系1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。HUA与心血管危险因素---HUA与高血压《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版2007年MRFIT研究显示，血压正常的高尿酸血症男性，连续随访6年后发展为高血压的风险，与没有HUA的男性相比，伴HUA男性的风险高出80％。2010年发表在《arthritiscareandresearch》上的一篇meta分析，纳入18个前瞻性队列研究资料，共55607例成年人，再一次证实，即使校正了传统高血压危险因素，同样显示，血尿酸水平每增加1mg/dl，高血压发病相对危险增加13%（95%CI，1.06-1.20），而且这种趋势在年轻个体和女性人群更显著。流行病学研究均一致显示，血尿酸水平与高血压发生密切相关。HUA与心血管危险因素---HUA与高血压《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版临床研究发现，原发性高血压患者90%合并HUA，而继发性高血压患者只有30%合并HUA，提示HUA与原发性高血压有因果关系。一项经典的动物试验证实高尿酸与高血压的因果关系，该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压随之平均增加2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物如别嘌醇或苯磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关。Feig等学者的研究表明，在新诊断的原发高血压青少年中，降低尿酸有降低血压的效果，从另一方面支持了尿酸可能是血管疾病的重要致病因素。HUA与心血管危险因素---HUA与高血压《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版高尿酸血症致高血压的病理机制包括：尿酸盐进入血管平滑肌细胞，致平滑肌细胞增殖、激活局部肾素-血管紧张素系统，刺激各种炎性介质产生，导致血管收缩；高尿酸血症促进钠的再吸收；高尿酸血症常与胰岛素抵抗并存，胰岛素抵抗可能参与高尿酸血症高血压的发病机制。HUA与心血管危险因素---HUA与高血压《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。德国一项HUA患者资料分析发现，痛风患者最常见的合并症是糖尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究，共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平398umo/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%。提示糖代谢和高尿酸血症之间可能存在某种关联。HUA与心血管危险因素---HUA与糖尿病《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版国内外的流行病学资料一致显示血尿酸和甘油三酯之间有相关性。关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究目前只有一项，该研究随访8年，发现基础甘油三酯是未来HUA独立预测因素。动物试验观察到，人工形成高尿酸血症鼠血甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。但尿酸和甘油三酯之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间的因果关系目前并不十分明确。HUA与心血管危险因素---HUA与高甘油三酯血症《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加，同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收，直接导致高尿酸血症。代谢综合征患者中70%同时合并HUA，因此代谢综合症之父Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征。HUA与心血管危险因素---HUA与代谢综合征《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版HUA常与代谢综合征各项指标伴发，如HUA患者中约80%合并高血压，50%-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血症。我国一项1600人的横断面调查显示，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。HUA与心血管危险因素---HUA与代谢综合征《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版最新的研究表明，在代谢综合征中，HUA可先于肥胖，糖尿病、高胰岛素血症发生。台湾一项横断面研究，纳入20-49岁成年人28745例，发现HUA患者代谢综合征的发病风险男性增加145%，女性增加447%。一项非肥胖人群进展为代谢综合征的研究发现，HUA人群发展为代谢综合征的风险是正常尿酸人群的10倍。同时有证据显示，降低血尿酸水平可能会逆转代谢综合征状态。进一步证实了血尿酸是代谢综合征的独立危险因素。HUA与心血管危险因素---HUA与代谢综合征《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》第二版（1）尿酸是冠心病死亡独立危险因素芝加哥心脏研究、美国第一次全国健康与营养调查（NHANES研究）和MONICA研究，校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现，无论性别，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126%。血尿酸357umol/l(6mg/dl)是冠心病的独立危险因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素。HUA与心血管疾病--HUA与冠心病《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国