无ST段抬高的急性冠状动脉综合征

1无ST段抬高的急性冠状动脉综合征·陈纪林中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院(100037)急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，（ACS）包括Q波急性心肌梗死(AMI、非Q波AMI的不稳定性心绞痛(UA)。他们的主流机制都是斑块破裂的基础上诱发急性血栓形成，如果形成急性闭塞性血栓则主要造成ST段抬高的Q波性AMI，如果血栓为非闭塞性，或虽为闭塞性，但其远端已有侧支循环形成，多造成非Q波性AMI或UA，统称为无ST段抬高的ACS。梗塞相关冠脉血栓性闭塞率在ST段抬高的Q波性AMI、无ST段抬高的非Q波性MI和UA中分别占90％、20％—40％和10％左急性血栓形成的速度和大小主要取决于斑块的破裂程度和体内凝血和纤溶状况。一、斑块破裂的诱发因素班块能否发生破裂主要取决于斑块的类型，在已知五种类型的斑块中，Ⅳ和V型斑块易发生破裂，特别是V型斑块已形成较大脂质池，占据了斑块体积的40％，其与血管壁仅隔一层纤维帽。病理学检查发现在纤维帽的周边(肩部)常可见大量炎症细胞(主要是巨噬细胞)浸润，由于巨噬细胞可以分泌基质金属蛋白酶(matrix，metalloproteinases，MMPs)，降解间质，降低局部纤维帽的抗张力强度，因此斑块破裂通常发生在肩部。在以上特点中脂质池大和纤维帽变薄为斑块发生破裂的病理基础，而大量炎症细胞浸润分泌MMPS降解间质和纤维帽则是斑块发生破裂的直接诱因。除斑块破裂导致局部血栓形成外，斑块糜烂(plaqueerosion)，其糜烂表面亦有大量炎症细胞浸润，也容易导致局部血栓形成。二、决定血栓形成类型的影响因素损伤程度：此因素最为重要，损伤程度轻，其局部促凝活性不强，多形成附壁血栓。当损伤程度重，特别是累及到内皮下I、III型胶原时，局部可产生很强的促凝活性，其血栓形成的速度快，多形成闭塞性血栓。脂质核心暴露于血循环：斑块发生破裂，其斑块内的脂质即暴露于血循环，脂质体积越大，暴露的越多，其促凝作用越强，流行病学调查显示在ST段上抬的Q波性AMI中约50％左右的患者斑块破裂前的狭窄程度为50％—60％，这种狭窄程度多为Ⅳ、V型斑块所致。表面粗糙程度：斑块破裂后表面越粗糙，或为糜烂斑块，越容易吸引血小板在病变处聚集从而激活血小板。血栓形成和血栓溶解间的平衡：在一定的时间范围内，血栓的增长与消退呈动态变化的过程。在有正常纤溶功能的情况下，血栓形成受到很大的限制，需致血栓形成的病理因2素反复、强烈的刺激才有可能。在影口向体内血凝状态的因素中，已发现人体多种凝血因子存在先天性基因变异，如纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制物(PAI—1)和血浆凝血第七因子等。具有这种先天性基因异常的患者体内经常处于高凝血状况，在后天性的因素中，大量吸烟及高甘油三酯血症对体内的凝血状态也有重要的影响。三、血栓形成的机理和血栓特点动脉血栓形成的机理主要涉及血小板和凝血酶激活的二个重要环节。当内膜损伤或斑块破裂时，通过内皮细胞膜上的胶原受体或糖蛋白Ib后者与血管性假血友病因子(vWF)结合，完成血小板粘附并诱发血小板聚集和释放反应，释放的活性物质，从多个环节参与激活内源性凝血反应，加速血栓的形成。组织损伤释放的组织因子激活外源性激血反应。内源性与外源性凝血反应最终汇合分别激活第X因子，后者使激血酶原转变为凝血酶导致纤维蛋白血栓的形成。在上述凝血瀑布反应中，传统认为内源性凝血反应在血栓形成中占主导，近年来研究发现外源性凝血通路亦起十分重要的作用，使用组织因子抑制剂可明显降低斑块的致血栓性，抑制纤维蛋白和血小板沉积。为ACS的抗血栓联合治疗提供了重要的新思路。在血栓的成分方面，不同ACS患者有所不同，一般认为引起Q波性AMI的闭塞性血栓以红血栓为主，由于含有较多的纤维蛋白，故血栓较为稳定，溶栓治疗有良好的效果：而引起非Q波AMI或UA的非闭塞性血栓则以白血栓为主，因含有较多的血小板和较少纤维蛋白，故标准溶栓治疗常无益处。鉴于以上的认识，近年来提出将ACS划分为ST段上抬的ACS和无5T段上抬的ACS两种类型的新观念。然而在血栓形成的机理中不能否定的是无论哪种类型的ACS，其斑块破裂的早期凝血瀑布就已活化，应用低分子肝素治疗UA有明显益处进一步说明凝血酶已被激活的事实。在TIMIIIIa的研究中发现，无Q波性AMI患者冠状动脉内新鲜的含纤维蛋白的血栓比UA患者多见，以上事实提示Q波性A-Ml无Q波性AMI和UA三者之间血栓成分的差异主要取决于凝血瀑布的活化程度，活化程度越高，如Q波性AMI，血栓中纤维蛋白含量越高，血栓越稳定：目前研究发现采用标准溶栓剂量的1／3仍有较为明显的纤溶作用，其凝血酶的激活作用较弱，可被预先给予低分子量肝素所抑制，理论上适用于非Q波性AMI和发病急骤的UA患者。国内此方面的研究已初见端倪。四、抗血小板治疗在正常条件下，血小板以分散状态在血管内运行，当血管损伤，血流改变或受到化学物质刺激时，血小板则发生四种彼此关联的反应。即形态改变、粘附、聚集和释放2在上述四种关联反应中，抑制或拮抗血小板的粘附和聚集反应是防止血栓形成的关键环节。31．阿司匹林：其主要作用机制是使血小板内的环氧化酶的活性部位乙酰化，使环氧化酶失活从而抑制TXA2的生成，后者是血小板聚集的强诱导剂。阿司匹林的这种抑制作用是持久的不可逆的，一次用药其抑制作用可持续近7天，直到骨髓巨核细胞产生新的血小板才能重新合成TXA2。但由于更新10％的血小板即可使血小板功能低下的状态恢复，故仍需每日服用才能维持疗效。阿司匹林虽然也能抑制血管内皮细胞的环氧化酶使PGl2生成减少，但此抑制作用的持续时间明显短于对血小板内的环氧化酶的抑制，目前研究发现当使用小剂量阿司匹林控释片时，其对全身血管内皮细胞生成PGl2的影响变得更小，故在预防血栓形成的治疗上仍推荐采用小剂量阿司匹林，特别是控释片。在心肌梗塞一级预防、二级预防以及不稳定性心绞痛的多中心、随机、双盲研究中均已证实阿司巫林可明显降低心脏事件的发生率。关于阿司匹林使用剂量问题，目前已有较为一致的看法：①冠心病患者作为长期预防性用药益采用小剂量50—150mg／日。②对于ACS患者为达到迅速抑制TXA2生成的目的应先给予较大剂量300mg／d)3—5天后改用小剂量维持。阿司匹林剂量超过300mg／d不增加临床抗栓疗效反而明显增加其副反应。2．噻氯匹定(Ticlopidine)：又名抵克力得，主要抑制由ADP诱发的血小板聚集，对胶原、凝血酶、花生四烯酸和肾上腺素等诱导的血小板聚集亦有抑制作用，但强弱不一。临床可作为阿司匹林的替代药物。该药起效慢于阿司匹林，服药后24—48小时作用开始，故推荐剂量为250mgBid开始(500mg／日，1—2周后减至250mg／日Qd维持。该药在降低冠心病患者冠心病事件方面的作用接近于阿司匹林，由于作用机理不同于阿司匹林。故联合应用有更强的抗血小板疗效。但出血并发症会相应增加，不适宜长期并用。近年来合成出新一代不可逆ADP受体拮抗剂，为氯吡格雷(Clopidegrel)，该药较抵克力得起效快，抗血栓活性强，其副作用亦明显低于抵克力得与阿司匹林相近。是近年来推出的较佳的抗血小板药物。该药口服75mg／日，一次顿服。3．血小板膜糖蛋白IIb／Ilia(CPlib／Ilia)受体拮抗剂：GPIIb／Ilia受体拮抗剂是近年来研究最多的新型抗血小板制剂。该药阻断血小板聚集的最终环节，即阻断纤维蛋白原与GPlIb／IlIa受体的结是现今理论上最强的抗血小板聚集的药物。GPlIb／IlIa受体拮抗剂中最早应用临床的是阿昔单抗(Reopro，Abciximab)该药为GPlIb／IlIa受体单克隆抗体，通过占据lIb／IlIa受体的位置而阻断血小板聚集反应。该药为静4脉制剂，多用于急性冠脉综合征(ACS)介人性治疗前后。除Reopro外，近年采用出多种GPlIb／IlIa受体拮抗剂如Integrilin,tSban，Lamifiban等，其静脉使用的疗效与Reopro相近，可明显降低ACS患者介入治疗后的心脏事件的发生率(Epic，Epistent，ImpacTII，Pursuit和Restore试验等。然而HeartⅡ试验显示若将适应征放宽至全部ACS患者，其疗效与阿司匹林安慰剂组相比无明显差异。故目前认为GPlib／Ilia静脉制剂仅限于ACS介入治疗的患者或部分ACS高危患者。该药的口服制剂如Sibrafiban，Lamifiban等也已在临床上试用，其临床疗效并不优于阿司匹林(0rbitopus，Excite，Symphony试验等)，目前的看法是口服GPlib／Ilia拮抗剂在剂量，生物利用度和安全陛方面均存在许多问题，需进一步召研究。五、抗凝血酶治疗肝素的主要抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ，当该物质水平降低时肝素的作用随之减弱。近年来研究还发现血栓中的凝血酶虽与纤维蛋白结合，但仍保持有活性从而使纤维蛋白不断生成。而这种结合可使之相对地免受肝素的抑制，相反一种新型的抗凝药物水蛭素(hirudin)及其衍生的肽类可占据这两个结合位点而起到较肝素更强的抗凝血酶的作用。然而水蛭素作为特异性的抗凝血酶药物，其有效抗栓作用常与出血并发症相伴随，从而大大限制了该药的使用。近年来低分子量肝素已广泛使用于临床，低分子量肝素主要作用于血浆活化的第X因子，使其灭活，作用强度是普通肝素的2—4倍，由于阻断活化的第X因子较阻断凝血酶在抗血栓方面更有效，故更推崇使用低分子量肝素替代普通肝素。目前已有证据表明低分子量肝素与普通肝素静脉滴注比较在降低UA患者的心脏事件方面有更优或相同的疗效(Essence，TIMIlib，FRAXIAS试验)，故可采用低分子量肝素替代普通肝素。六、溶栓治疗的问题国际多中心的临床试验(TIMIIIIB)业已证明采用AMI的溶栓方法治疗UA反而有增加AMI发生率倾向，故已不主张采用。究其原因有以下2点①血栓成分不同于Q波性AMI患者，前者以血小板纤维蛋白血栓(白血栓)为主，后者以纤维蛋白红血球(红血栓)为主，溶栓剂对白血栓作用差。②大剂量溶栓剂在溶解血栓的同时也激活凝血系统，反可使—部分腔已十分狭窄的UA患者形成新的血栓闭塞管腔造成AMI。国内UA溶栓治疗的多中心临床研究显示：采用小剂量UK30—50万连续静脉滴注3天并与预先充分的抗血小板和抗凝血酶治疗相结合时，其AMI发生率和频发心绞痛数量明显低于安慰剂组，提示上述组合抗血栓治疗方案对急骤发病的UA和非Q波性AMI患者可能是有益的。5七、介人性治疗在决定是否行紧急介入治疗之前，首先要进行危险度分层，对于低危的无ST段上抬的ACS患者，不需要作紧急介入性治疗，可内科保守治疗或择期行冠脉造影和介人性治疗。对于高危患者，若药物治疗有效，介入性治疗宜放在病情稳定48小时后进行。若出现以下情况则应行紧急介入性治疗：①反复发作自发型心绞痛，发作时ST！》1mm，药物治疗不满意。2。心绞痛发作时间明显延长，超过30分钟，ST段持续压低，硝酸甘油不能缓解其发作。3、发作时伴有明显血液动力学不稳定，加血压低，心率慢或严重心律失常以及出现急性左心功能不全等。