格列美脲的合成

论文题目：格列美脲的合成课程名称：药物合成反应学院：轻工化工学院专业班级：制药工程10（3）班学号：3110001817姓名：陈秀任课教师：刘艳格列美脲的合成10级制药三班陈秀3110001817格列美脲格列美脲由德国HoechstMarionRoussel（HMR）公司开发，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少（2～4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药.它是新一代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。具有高效、长效、副作用小等优点，在这里探讨格列美脲的合成路线及机理。格列美脲：中文别名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲；格力美脲；贺普丁；格列美吡拉；反式-3-乙基-2,5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧-1H-吡咯-1-羧酰胺；格列吡咯；亚莫利英文名称：Glimepiride英文别名：1h-pyrrole-1-carboxamide,2,5-dihydro-3-ethyl-4-methyl-n-(2-(4-(((((4-methylcyc;glimepirid;hoe490;trans-lohexyl)amino)carbonyl)amino)sulfonyl)phenyl)ethyl)-2-oxo;1-[[p-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea;amary;AMARYL;Glimpiride;4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[(4-methylcyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide分子式：C24H34N4O5S分子结构式：分子量：490.6格列美脲的药理：通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体（相对分子质量为6.5×104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。合成路线：反应机理：①：以(C2H5)2SO4为原料，在PEG-400和无水K2CO3存在下进行固液相反应，制得2-乙基-3-氧代丁酸乙酯（Ⅰ）②：（Ⅰ）中的羰基与NaCN/NaHSO3反应得到2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯（Ⅱ）③：在较高的压力下，（Ⅱ）在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中被还原，其原因是AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活。制得3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅲ）。④：（Ⅲ）与无水碳酸钠和去离子水共同回流，水解结束后用热苯合并苯层，再用无水Na2SO4干燥，除掉苯后得到3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅳ）。⑤：以三光气为原料和β-苯乙胺反应制得β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ）。⑥：3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮（Ⅳ）与β-苯乙基异氰酸酯（Ⅴ）发生缩合反应，在石油醚中析出3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺（Ⅵ）。⑦：3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺（Ⅵ）与氯磺酸反应，磺化得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯（Ⅶ），将（Ⅶ）与弄氨水混合，氨解得到苯磺酰胺（Ⅷ）。⑧：苯磺酰胺（Ⅷ）与氯甲酸乙酯及适量丙酮在催化剂TEBA/PEG-400的催化下，得到中间体(Ⅸ)。⑨：中间体(Ⅸ)与反式-4-甲基环己胺反应，得格列美脲。参考文献1.张磊吴海虹格列美脲合成路线图解《中国医药工业杂志》1999年第11期2.田育望《应用药理学》中国中医药出版社3.邓勇钟裕国唐维高钟志成降血糖新药——格列美脲合成工艺研究中国药物化学杂志4.降血糖药格列美脲合成工艺获突破网摘5.邹大进王奇金格列美脲中国新药杂志