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楝酰胺(rocaglamide)的全合成研究进展谢卓群付滨李洪森王明安李楠肖玉梅马永强覃兆海*(中国农业大学理学院，北京100094)摘要本文综述了迄今为止文献报道的楝酰胺(rocaglamide,1)全合成方法，对每一方法反应过程中的立体化学问题作了全面分析。楝酰胺(rocaglamide,1)是King等于1982年从楝属植物Aglaiaelliptifolia中分离得到的一种环戊烷并苯并呋喃类化合物[1]，随后又有许多类似物被相继从不同的楝属植物中分离得到[2]。由于楝酰胺具有优良的抗肿瘤活性及杀虫活性，吸引了许多合成化学家及制药公司的关注，现已建立起了一些全合成方法。在楝酰胺的结构中，具有5个手性碳原子的稠三环结构的构建无疑是问题的关键，也是很具挑战性的目标。本文按这一问题的解决思路对文献报道的全合成方法作一综述。OOMeMeOHOOMeHOCONMe2123456783a4a8a8b1按照环丙烷并苯并呋喃稠三环的构建思路，我们大致可以将其归纳为三类方法：一、分子内环化法1987年，Davey等首次对楝酰胺母体稠三环的合成进行了研究，他们采用如下路线[3]：OOOHHOOMeiOOOMeMeOOMeiiOOOMeMeOSSOMeiiiOOMeMeOHOSSOMe2356Reagentsandconditions:i.(1)Me2SO4/K2CO3;(2)HCl-MeOH,91%。ii.4,NaH,61%。iii.BuLi-HMPA,-96℃,74%。Scheme1其中化合物4按下面的方法合成：SS+OBuLiSSOHCBr4-Ph3P79%83%NaI74%SSI4Scheme2_________________________*通讯联系人。Tel:010-62732958,E-mail:qinzhaohai@263.net该方法的优点是原料2可以很容易地从间苯三酚通过Hoesch反应来制备，收率50~76%，较轻易地就得到具有正确取代基位置的A、B环，并留下了构建C环必要的官能团。但在制备化合物2时有副产物7生成，而将间苯三酚换成间苯三酚二甲醚或三甲醚均未获成功。在这一方法中，第一步要求在无氧条件下进行，否则会有大量副产物8产生。第二步除了得到化合物5外，还有约5%的O-烷基化产物9生成，以及少量8，烷基化试剂的种类对9的生成有很大影响，当4为溴代物时，用NaH作碱9的收率为34%，而用K2CO3作碱时高达60%。另外在第三步中还有约1%的副产物10形成。分离得到的5是一对非对映异构体5a:5b为1:1的混合物，说明这一反应没有立体选择性，其进一步环化后得到的6是α-苯基和β-苯基非对映异构体(6a,6b)1:1的混合物，8b桥头碳上的羟基总取与3a苯基顺式的取向，说明反应具有立体专一性。C-8b桥头碳原子手性中心的形成规律值得探讨。虽然当时他们在脱缩硫酮保护基时未获成功，但在随后的研究中[4]，他们分别用HgCl2OOOMeMeOOMeOHOOMeMeOOMeOSSOOMeMeOSSOMeHOBuOOHHOOOMe78910和PbO2-BF3分别完成了脱保护，但结果有些出人意料，前者仅仅分离得到32%的11a，而后者除得到37%的11a外，还得到21%的12，如果将反应时间延长至1h，则12会转化为11a，总收率达到43%。OOMeMeOHOSSOMeivOOMeMeOHOOMeOvOOMeMeOHOOMeO11a+11a6(6a:6b=1:1)12Reagentsandconditions:iv.HgCl2-MeCN,aq.CaCO3。v.PbO2-BF3-Et2O,10minScheme3由于所得产物的立体结构与预期不一致，所以后续工作未继续下去，但这一方法对合成楝酰胺异构体及对反应过程中的立体化学研究还是有益的。1989年，Kraus和Sy采用了另一思路来进行分子内关环形成稠三环[5]，他们先通过Michael加成进行羰基α位的烷基化，然后通过分子内的还原偶联反应来达到目的。OOOMeMeOOMeiOOOMeMeOOMeCNiiOOMeMeOOMeHOOiiiOOMeMeOOMeHOOCSMeSMeiv3131415OOMeMeOOMeHOOCOSMevOOMeMeOOMeHOHOCOSMeviOOMeMeOHOOMeOCONMe2viiOOMeMeOHOOMeHOCONMe216171819Reagentsandconditions:i.CH2=CHCN,TritonB,t-BuOH(91%)。ii.SmI2,THF-benzene,sonication,(49%)。iii.(1)TMSOTf/Et3N；(2)LDA/CS2/MeI(67%)。iv.DDQ,MeCN-H2O(45:1),(56%)。v.PhMgCl,CuBr-Me2S,(90%)。vi.Me2NH/THF,70℃,(92％)。vii.NaBH4/MeOH,0℃,quantitativeScheme4在进行Michael加成时，他们同样遇到了α-位氧化形成8的问题，同时在氰基与羰基进行还原偶联时，有10%的羰基还原产物20生成。在苯基格氏试剂与16进行Michael加成时，本希望格氏试剂会从双环体系的凸面进攻得到所需的立体构型，但结果正好相反，最后得到的是楝酰胺的差向异构体19(外消旋体)。有趣的是17主要以烯醇式存在，而18则只以单纯的酮式存在。最后一步还原反应即使用NaBH4也证明是立体专一性的。由于后引入3位苯基未得到所需的楝酰胺，他们改用肉桂腈作为第一步Michael加成反应的受体，先期引入苯环。OOOMeMeOOMeiOOOMeMeOOMeCNiiOOMeMeOOMeHOOiiiOOMeMeOOMeHOOCSMeSMe321(a,α-苯基;b,β-苯基)2223ivvOOMeMeOOMeHOHOCOOMeviviiOOMeMeOOMeHOHOCOOMeOOMeMeOOMeHOHOCOOH19242526Reagentsandconditions:i.(E)-PhCH=CHCN,TritonB,t-BuOH,55℃,(96%)。Ii.SmI2,sonication,(85%)。iii.(1)LDA/CS2/MeI,THF-HMPA;(2)F-,(97%)。iv.5eq.NaOMe/THF(100%)。v.NaBH4-MeOH。vi.KOH,MeOH-H2O,(82%)。vii.(1)CDI;(2)Me2NH,(53%)Scheme5在Michael加成中，他们得到的是一对非对映异构体21a和21b(5:1)的混合物，以优势产物继续下面的反应，结果同样得到了19，说明Michael加成中的优势异构体为21a。虽然他们未得到楝酰胺，但其中揭示的立体化学问题同样值得探讨。Davey等对这一方法进行了更进一步的研究[4][6]，他们在Michael加成中得到的是21a:21b=2.3:1的混合物，在用21a还原偶联时得到收率60~80%的22a，而用21b反应时只得到收率低于13.5%的22b，后者用DIBAL还原得到27c，这是一个高度立体选择性的反应，如果用NaBH4还原则得到27b和27c1:1的混合物。OOMeMeOOMeCNOHOOMeMeOOMeHOHOOOMeMeOOMeHOHO2027b27c他们将Michael加成的受体改为肉桂醛，采用类似的方法——分子内片呐醇偶联反应同样可以构建稠三环。OOOMeMeOOMeiOOOMeMeOOMeCHOiiOOMeMeOOMeHOHOOOMeMeOOMeHOHO+32827a27bReagentsandconditions:i.(E)-PhCH=CHCHO,TritonB。(2)SmI2,sonicationScheme6产物28是28a和28b(1:1)的混合物(THF作溶剂)，当将溶剂改为t-BuOH时，其比例变为1:2.25，这是有利于目标化合物的立体选择性，与肉桂腈的情况相反，但用顺式肉桂醛未获成功。28a和28b的1:1的混合物在进行片呐醇偶联反应时，得到的是27a和27b同样1:1的混合物，说明这一反应具有高度的立体专一性，我们再次注意到桥头碳原子形成时的立体选择性。但接下来2位二甲胺甲酰基的引入成了问题，他们不得不将27b重新氧化成22b(也可用27c，收率93%)，然后用类似Kraus的方法完成后续步骤：iiiiiiOOMeMeOHOOMeOCOOMeOOMeMeOHOOMeHOCONMe2OOMeMeOOMeHOOOOMeMeOHOOMeOCONMe222b24b18b(±)-1Reagentsandconditions:i.(1)TMSOTf;(2)LDA,HMPA,CS2,thenMeI;(3)MeONa,THF(55%)；ii.Me2NLi,THF,89%；iii.Me4NBH(OAc)3,HOAc-MeCN,81%Scheme7这里24b同样主要以酮式存在，烯醇式:酮式=35:65，而18b只以酮式存在，说明在二甲胺基化时，2位手性中心的形成是有利于α-构型的。最后一步酮的还原同样是立体专一性的。奇怪的是，无论用NaBH4还是用Me4NBH(OAc)3还原24b时，都只得到1β-25b，与酰胺表现出不同的立体选择性。这可应用于合成楝酰胺的差向异构体。iiiiiiOOMeMeOHOOMeOCOOMeOOMeMeOHOOMeHOCONMe2OOMeMeOOMeHOHOCOOHOOMeMeOOMeHOHOCOOMe24b1β-25b1β-26b(±)-epi-1Reagentsandconditions:i.(1)NaBH4,MeOH(76%);orMe4NBH(OAc)3,HOAc-MeCN(68%)。ii.KOH,aq.MeOH,quantitative。iii.Me2NH.HCl,DMAP,DCC(70%)Scheme82001年，诺华公司的Dobler等人用此方法合成了外消旋楝酰胺及其一些同系物[7]，在化合物3与反式肉桂醛的Michael加成反应中，他们得到28a:28b=19%:57%的加成产物，其中28b在进行还原偶联时只得到27b，与Davey等的研究结果相吻合，再次证明了这一反应具有立体专一性。27b经氧化得到关键中间体22b，后者也可从下面的另一途径来制备(Scheme9)，且总收率有较大提高。这一方法还可以克服27b氧化产物复杂，且对环上有对氧化剂敏感的取代基不适合的缺陷，使得这一方法更接近于实用。iOOOMeMeOOMeCHOiiOOMeMeOOMeHOOOOOMeMeOOMeCNOTMS28b2922bReagentsandconditions:i.TMSCN,ZnI2,MeCN-C6H6,r.t.,12h,quantitative。ii.(1)LDA,THF,-78℃,1h;(2)K2CO3,MeOH,r.t.,15min(73%)Scheme9同时他们还对Davey方法中的2-位官能团化进行了改进，采用Stiles试剂直接进行羧化，结果表明，过量的Stiles试剂是成功的关键。OOMeMeOHOOMeOCONMe2iiiOOMeMeOOMeHOOOOMeMeOOMeHOOCOOHiiiOOMeMeOHOOMeHOCONMe222b3018b(±)-1Reagentsandconditions:i.(1)2eq.Stilesreagent,DMF,,r.t.,24h;(2)6NHCl,0℃,15min。ii.Me2NH,Py.BOP,CH2Cl2,r.t.,16h(70%)。iii.Me4NH(OAc)3,HOAc-MeCN,r.t.,18h(95%)Scheme102005年，Diedrichs等发现，27a在Michael加成反应的条件下可以异构化成27b[8]，即3与肉桂醛的Michael加成是可逆的，这为这一方法的应用进一步创造了条件。他们同时对不同取代基的3的同系物的合成进行了研究，从而为楝酰胺同系物的合成打开了