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恩华药业咪唑安定临床研究每日唤醒对于咪唑安定机械通气患者镇静的疗效观察临床研究研究负责单位：北京大学附属人民医院参加单位：首都医科大学附属同仁医院中国人民解放军总医院第二临床部统计分析单位：北京大学附属人民医院申办单位：江苏恩华药业股份有限公司2008年5月16日恩华药业咪唑安定临床研究每日唤醒对于咪唑安定机械通气患者镇静的疗效观察临床研究1研究背景由美国危重病学会以及中国危重病学会编写的镇痛镇静指南均推荐应予预期机械通气时间大于48小时的患者镇痛镇静治疗。推荐级别均为B级。咪唑安定及丙泊酚为推荐用药。两种药物在ICU机械通气患者中的作用均为优劣参半。咪唑安定与丙泊酚相比较，具有对循环抑制作用轻微，不影响血甘油三酯水平，费用相对较低，与镇痛剂有协同作用，可以减少镇痛剂应用的剂量等优势。然而，咪唑安定在体内转为脂溶性，蓄积于体脂中；其代谢产物甲基咪唑安定具有一定活性，均导致了其作用时间的延长。因此，指南提示临床医生注意这些药物的延长应用可能会导致一定程度的蓄积，停药后神志恢复延迟，从而延长了患者的机械通气时间。机械通气时长以及住ICU日是重要的预后指标：机械通气时间的延长会显著增加机械通气相关肺炎发生的危险。2000年NEJM发表一研究结论：应用每日唤醒可使机械通气时间由7.3日缩短至4.9日，住ICU日由9.9日缩短至6.4日。我们推测应用每日唤醒可减少咪唑安定的用量，减少体内蓄积对神志恢复的影响，缩短机械通气时间。使得咪唑安定更为安全的应用于ICU中机械通气的患者。2试验方法多中心，前瞻，随机对照研究。研究对象入选标准年龄18-85岁，预计有创机械通气时间大于48小时的患者。恩华药业咪唑安定临床研究排除标准1基础BIS值低于90的患者（除外高碳酸血症引起的可逆性中枢抑制）；2长期应用镇静剂或阿片类药物的患者；3孕期患者；4血清肌酐大于2mg/dl或child-pugh分级Ⅱ-Ⅳ级患者。5由于严重ARDS采取允许性高碳酸血症的患者；6由于严重的哮喘持续状态需肌松剂治疗的患者。3试验流程（1）患者入选后，根据随机表分配至每日唤醒组或对照组。记录患者年龄、性别、体重。APACHEⅡ评分，入ICU诊断。每日监测患者的血清肌酐，总胆红素，甘油三酯水平。（2）连接BIS监测。（3）镇静药物洗脱：术后患者待其从麻醉药物的作用恢复至BIS大于90；气管插管患者从插管时所用的镇静药物的作用中恢复至BIS大于90。（4）开始镇痛镇静治疗，具体用药方案如下：两组患者均应用吗啡镇痛治疗：起始负荷剂量为0.1mg/kg，维持剂量0.05mg/h/kg。咪唑安定每日唤醒组：a以2分钟为时间间隔静脉推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b起始泵入剂量0.1mg/kg/h，每小时记录BIS值，以1小时为时间间隔，增加或减少泵入剂量0.04mg/kg，使BIS值维持在60-80之间。c每日唤醒的实施恩华药业咪唑安定临床研究研究者在两组患者入组后的第2日8am同时停止镇痛镇静药物，注意观察患者的神志变化。当患者神志清醒或表现出明显烦躁时，记录时间，并重新开始镇痛镇静治疗，药物的负荷为首次负荷剂量的1/2，持续泵入剂量为唤醒前剂量，并根据目标BIS值（60-80）调整剂量，调整剂量的方法同b。d每次停止镇静时，均应评价患者是否符合脱机拔管条件。本研究定义的清醒需符合以下4条标准中的至少3条：呼唤睁眼；目光追随研究者；遵嘱握拳；遵嘱伸舌。符合脱机拔管条件：需讨论咪唑安定对照组：a以2分钟为时间间隔静脉推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b起始泵入剂量0.1mg/kg/h，每小时记录BIS值，以1小时为时间间隔，增加或减少泵入剂量0.04mg/kg，使BIS值维持在60-80之间c判断是否符合符合脱机拔管条件。5研究终点首要终点：两组患者机械通气时间及住ICU时间对照；其他统计数据：镇痛镇静药物应用总量；平均剂量（总量÷体重÷镇静药物起始至停药的时间（小时））；意外拔管发生例数，深静脉导管意外脱出例数。6不良事件6.1不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床研究期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何征候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试验中退出，或实验室检查项目异常且有临床意义。不良事件可能是：恩华药业咪唑安定临床研究新的疾病；治疗中症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。所以，“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的因果关系。6.2严重不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件。包括：危及生命；导致死亡；导致住院治疗或住院时间延长；导致永久或显著的残疾/功能丧失；导致先天畸形；重要医学事件（指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果），需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。6.3不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。6.4不良事件严重程度判定标准：1.轻度：不影响受试者的正常功能。2.中度：一定程度上影响到受试者的正常功能。3.重度：明显影响受试者的正常功能。6.5不良事件与试验药物关系的判定按五级判定，即有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。不良事件与药物因果关系判断：1.有关：符合所疑药物已知的反应类型；符合用药后合理的时间顺序，减药或停药后不良反应减轻或消失，再用药再次出现同样的反应。2.很可能有关：符合所疑药物已知的反应类型；符合用药后合理的时间顺序，减药或停药后不良反应减轻或消失，但患者的临床状态或其它原因也有可能产生该反应。3.可能有关：符合所疑药物已知的反应类型；符合用药后合理的时间顺序，减药或停药后不良反应减轻或不明显，但患者的临床状态或其它原因可解释该反应。4.可能无关：不太符合所疑药物已知的反应类型；不太符合用药后合理的时间顺序，患者的临床状态或其它原因也有可能产生该反应。5.无关：不符合所疑药物已知的反应类型；不符合用药后合理的时间顺序，恩华药业咪唑安定临床研究患者的临床状态或其它原因也可解释该反应。排除临床状态或其它原因后，反应减轻或消失。前三者合计为不良反应，统计不良反应发生率。7统计分析计划统计分析将采用SAS6.12统计分析软件进行分析。所有的统计检验均采用双侧检验，p值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验或符号秩和检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。1.脱落分析：采用描述性的分析，详细描述两组脱落病例的具体情况，包括脱落时间、脱落原因；2.基础值的均衡性分析：采用方差分析或X2检验来比较将人口学资料和其它基础值指标，以判断两组的均衡性。3.疗效分析：主要疗效指标为起效时间和止痛维持时间，两组比较采用优效性检验，方法为生存分析。4.安全性分析：X2检验采用比较两组不良反应发生率，并列表详细描述本次试验所发生的不良事件的具体情况；描述试验室检查结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。8研究者填写临床试验记录的要求恩华药业咪唑安定临床研究1.全部病例均按方案观察，认真填写病例报告表，不得空项、漏项（无记录的空格划斜线）和缺页。2.认真记录受试者的镇静用药情况。3．病历及病例报告表作为原始记录，不得更改，确需更改时研究者只能划线，不能擦涂、覆盖原始记录，旁注改后的数据，说明理由，并在涂改处由参加临床试验的研究者签名并注明日期。4．临床试验中要求各种实验室数据均应记录，病例报告表记录数据要与原始检验报告核对无误。5.对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据（实验室检查项目超过正常值的20%）须加以核实，由参加临床试验的研究者做必要的说明。6.病例报告表一律使用黑色或蓝黑色钢笔、圆珠笔、签字笔填写，不得使用铅笔填写。9总结工作9.1病例报告表验收标准病例报告表在试验期间由研究者填写完成后，应交本单位主要研究者审核。监查员和各研究单位主要研究者按本方案的要求，检查病案和病例报告表的填写。9.3统计及总结报告1.统计负责单位负责建立临床资料数据库，对各参研单位资料分别进行统计和综合全部资料进行统计。2.各参研单位资料的统计结果和小结格式由组长单位交各参研单位确认，并撰写“临床试验小结报告”。3.组长单位负责完成“临床试验总结报告”，交各参研单位和申办者。恩华药业咪唑安定临床研究十试验数据的保存、管理和记录存档所有病例的原始病历保存在试验单位医院。病例报告表（CRF）一式两联，分别保存在申办单位和本参加研究单位，专人专柜负责保管。