氟西汀对于急性缺血性卒中的运动功能恢复的影响

LancetNeurol2011;10:123–30~1~氟西汀对于急性缺血性卒中的运动功能恢复的影响（FLAME）Articles--随机、多中心、对照临床试验作者：FrançoisChollet,JeanTardy,Jean-FrançoisAlbucher,ClaireThalamas,EmilieBerard,CatherineLamy,YannickBejot,SandrineDeltour,AssiaJaillard,摘要：偏瘫是卒中最常见的神经功能损害结果。一些小样本的临床观察发现，氟西汀具有改善运动功能的作用，但临床疗效究竟如何，目前尚未知晓。因此，本研究以运动功能障碍为表现的急性缺血性卒中患者为研究对象，在卒中发生后即给予氟西汀口服，以探索氟西汀是否改善运动功能为目的进行研究。方法：研究方案采用随机、双盲、对照方案。在法国境内的9家医疗机构参与了本研究，纳入研究的患者均为急性缺血性卒中，伴有一侧肢体活动不利，或者偏瘫。运动功能评分（Fugl-Meyermotorscale(FMMS)）在55分以内。纳入年龄范围为18-85岁。纳入患者按照1:1的比例被随机分为氟西汀组（治疗组）、安慰剂组。观察周期：3个月。给药方法：卒中发生后的5-10天内即给予氟西汀（20mg/d，qd）或安慰剂。所有患者均接受物理疗法。主要临床结局评价标准为给药后、给药后90天FMMS量表分值的变化情况。临床医师对于患者的临床结局采用盲法评估（评估的医师不知道分组的情况），临床数据统计分析由第三方承担。该临床研究已在CLINICALTRIAL网站注册，注册号：NCT00657163。结果：118名患者被纳入研究，氟西汀组（n=59）、安慰剂组（n=59）。113名患者的数据被纳入统计分析（氟西汀组57例，安慰剂组56例）。2名患者在未满90天观察期内死亡，3名患者退出研究。治疗组的FMMS分值（均值34.0分，[95%CI29·7–38·4]）改善情况明显高于安慰剂组(24.3分[19·9–28·7];p=0·003)。两组的主要副作用为低钠血症（2例[4%]vs2例[4%]），短暂消化系统功能紊乱综合征，包括恶心、腹泻、腹痛（14例[25%]vs6例[11%]）肝功能异常（5例[9%]vs10例[18%]），精神疾病（3[5%]vs4[7%]），失眠（19[33%]vs20[36%]），局部癫痫发作（1[1%]vs0）.讨论：对于伴有中到重度运动功能障碍的缺血性卒中患者，早期给予氟西汀并配合物理疗法，对于患者的运动功能恢复有一定帮助，脑神经具有自发重塑的功能，药物可以促进神经重塑，这使得缺血性卒中患者的运动功能恢复的治疗前景充满希望。LancetNeurol2011;10:123–30~2~课题资助：PublicFrenchNationalProgrammeforClinicalResearch.介绍以阿替普酶为代表药物的溶栓治疗方法长久以来一直是缺血性卒中的唯一有效治疗方法，溶栓治疗对于神经功能自我恢复有一定帮助。然而，我们对于过去10年间的神经影像、电生理方面的研究总结发现，神经功能的自我修复与受损部位的脑组织重建密切相关。例如，单胺类药物对于卒中后的脑神经功能重塑具有一定帮助，该类药物能够减轻神经功能缺损，减少致残情况的发生。安非他命在动物实验中证实可以帮助恢复大脑急性损伤所造成的神经功能缺损，而镇痛药物及苯二氮卓类药物则可能延缓这一区域的自我修复1-3。目前还没有动物试验方面的证据能够表明5-羟色胺再摄取抑制剂对神经缺损自我修复的帮助，但是临床观察中发现这些抑制剂对于缺血性卒中患者确实具有神经保护的作用，并且可以促进海马神经元再生。在安非他命的临床观察中，既没有发现明确的阳性结果能够证明其神经保护作用，也没有与此推测相反的结果出现7-11。一些小样本临床观察中发现，5-羟色胺再摄取抑制剂的神经修复功能确实存在13-16，应用功能磁共振研究发现，与安慰剂相比，单剂量的氟西汀和帕罗西汀可以明显激活上运动神经元皮层区的神经活动，这一现象在健康人群与卒中患者中都存在，经颅磁刺激观察到皮层的过度兴奋与药物介导有关。本研究试图证明在缺血性卒中发生后的早期给予氟西汀，并且连续3个月的持续给药，对中到重度的运动功能缺损患者的功能恢复有一定帮助。方法目标人群纳入标准：急性缺血性卒中发生5-10天内，一侧肢体活动不利或偏瘫者。全部患者来自于法国境内的9加卒中单元。年龄在18-85岁之间。FMMS评分在55分以内。排除标准：NIHSS评分大于20分的严重卒中引起的身体残疾者；LancetNeurol2011;10:123–30~3~既往卒中残留运动功能障碍者；严重认知障碍不能交流而导致运动功能无法检测者；严重失语及抑郁者；MARDS（Montgomery-Åsberg抑郁量表）分值大于19分者17正在服用抗抑郁药物者；本月内服用过单胺氧化酶抑制剂、镇痛药、苯二氮桌类药物者；颈动脉内膜剥脱术后者；孕妇；其他系统性疾病不能随访者；全部患者自愿参加本研究，本研究符合法国的法律并获得伦理委员会的批准。随机分组及盲法采用随机分组，分组大小为4，均衡分配给各分中心。计算机生成随机代码，由HôpitalPurpan完成，临床药师协助完成随机分组，分组结果被装入随机信封。氟西汀与安慰剂均为外观相同的胶囊，由HôpitalPurpan负责发放。第三方（Centred’InvestigationbClinique,Toulouse,France）负责后勤协调工作，研究严格按照双盲原则进行。过程步骤患者被随机分入氟西汀（20mg/d）或安慰剂组，观察周期90天.所有患者均接受物理疗法。物理疗法为康复中心常规临床路径疗法，无特殊设计。所有参研卒中单元的医疗人员进行统一培训。主要评价指标：入组时（0天）及出组时（90天）FMMS量表分值。FMMS是信度、效度较好的，广泛使用的运动功能评价量表，偏瘫者该运动功能分值为0分，正常者为100分，上肢功能占66分，下肢功能占34分。所有条目均分为“无、部分、完全”三个等级，所有患者FMMS评分由康复师进行评价。次要终点指标：NIHSS（国立卫生院卒中缺血)评分，MRS（改良RANKIN）评分MADRS（Montgomery-Åsberg抑郁量表）评分。评定时间：0天、30天、90天。随机分组后，药物副反应、死亡等情况需进行记录，该记录将被FLAME研究小组执行委员会定期检查。委员会有权利对副反应是否由药物引起下定论，但委员LancetNeurol2011;10:123–30~4~会在研究期间也不能接盲。当有患者存在抑郁情况时，负责该患者的临床医师可以在指导下对患者进行抗抑郁治疗，药物为氟西汀（避免与其他抗抑郁药物合用而影响临床观察），需要药物治疗的抑郁症患者可以服用氟西汀（20mg/d），因此这些抑郁患者可能服用氟西汀20mg/d.或者40mg/d。若该患者服用抗抑郁药治疗，则该患者被排除本研究，但其观察方案暂不接盲，直至观察期满。统计分析为避免假阳性率的出现，该实验设计上标准严格，对于FMMS变化大于40%的患者才可能存在统计学差异，比如治疗后FMMS增长了12分，意味着6方面的功能改善，或者12方面的功能未完全改善，这些变化才是具有临床意义的。实验设计还考虑到另外一点，加入100名患者纳入研究，其中30分（SD（标准差）=18分）可能是在发病后的90天自我恢复的，因此试验选择的样本量要足够覆盖自愈的患者，避免假阳性的结果发生，另外考虑到脱失的问题，我们把入组人数定位168人，这是因为卒中后部分患者会因卒中后抑郁或者其他合并症而退出研究，但实际操作的过程提示，脱失率没有我们预想的那样高，因此118例患者就足够了。统计方法：基线资料记录方面，包括既往疾病情况，采用描述性统计进行分析（均值±标准差；频次）。疗效评价的统计量为NIHSS、MADRS分值。方差齐时采用t检验，非正态分布资料采用M-W-U检验，入组患者以基线mRS分值进行分层，观察期满90天采用方差分析比较分值。基本分析主要比较FMMS变化分布情况，在此基础上，再建立一个回归方程，这样可以减少多中心带来的组间差异，MADRS的分值0-90天的变化情况也是进行了同样的处理，以NIHSS评分（具体到个体病人的分值为0-5分表示治疗有效）、mRS评分（具体到个体病人的分值为0-2分表示治疗有效）作为预后评价指标，建立二元回归方程来判定该治疗是否有效。分析校正的因素包括中心、年龄、卒中病史、mRS或NIHSS分值，所有统计量取双侧。统计软件为STATA11.0。研究背景：系统回顾：我们检索了哥本哈根的Cochrane对照试验注册中心，检索数据库包括MEDLINE（1985-2010）/EMBASE(1985–2010).以“安慰剂对照，随机临床试验，选择性LancetNeurol2011;10:123–30~5~5-羟色胺再摄取抑制剂，运动功能恢复，卒中”为关键词进行检索，同时也检索了动物实验的一些关键文章，在检索卒中后抑郁时，发现了大量文献描述安非他命、多巴胺对于卒中后运动功能恢复的作用报道。解释：过去的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗卒中后运动功能障碍的临床观察均为小样本试验，且均具有阳性结果，本研究也具有阳性结果，这说明在过去一直关注于血-神经单元解决神经功能缺损问题时，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对于神经递质的影响也可以对运动功能康复具有一定帮助，这确实是一个令人兴奋的新发现。结果：病例收集从2005.3.14开始，至2009.7.9结束，共收集患者118名。两组患者的基线资料、人口学资料，卒中严重程度等相同。但平均年龄、既往卒中病史方面，氟西汀组略高于对照组。氟西汀组入组时FMMS评分略高于对照组。NIHSS、mRS、MADRS分值方面无差异。两组患者基础治疗相同。90天观察期满两组药物累计服用剂量比较，氟西汀组为88.3片（SD11.6）,对照组为87.4片（SD12.3），两组比较P=0.722.两组患者平均每日摄取药物剂量为0.9片p=0.854，无统计学差异。氟西汀组患者服药剂量达到了预期的94.8%，而对照组这一数值为94%，两者比较无统计学差异p=0.854.本研究所服用药物在两组患者中均为卒中发生后的相近天数内给予药物。113名患者的临床资料全部齐全，被纳入全面统计，2名患者在90天观察期内死亡，3名患者在随访时退出研究。再考虑到多中心、既往卒中病史、年龄等因素后，氟西汀组患者FMMS0至90天改善情况明显高于对照组。卒中后3个月，氟西汀组与对照组患者NIHSS评分无明显差异。患者生活自理能力比较，两组患者90天后mRS分值均有明显降低，但个体患者mRS分值在0,1或2分之间的患者比例方面来看，氟西汀组明显高于对照组。MADRS分值比较，两组间无统计学差异。考虑到组间差异影响因素而校正MADRS分值的比较，则氟西汀组与对照组在90天后具有统计学差异，氟西汀组低于对照组。进一步研究发现，对照组患者抑郁的发生率明显高于氟西汀组。（17LancetNeurol2011;10:123–30~6~例VS4例）即使剔除了观察期内具备临床抑郁诊断的患者服用氟西汀后改善运动功能的影响因素外，我们仍然注意到，在两组非抑郁患者的FMMS评分比较，氟西汀组仍高于对照组（治疗组校正分值：34.2【95%CI29.7-38.6】/对照组校正分值：24.2.P=0.004）.亚组分析比较方面,氟西汀组患者中，有36人未给予溶栓治疗，对照组40人未接受溶栓治疗。这些患者比较，氟西汀组患者FMMS(37·7[32·0–43·3])改善情况仍优于对照组p=0·002。2名患者在观察周期内死亡，治疗组、安慰剂组各1名。这两名患者死因卒中后并发症（感染性休克、呼吸衰竭）。该研究主要副作用是低钠血症、短暂消化系统功能紊乱综合征，包括恶心、腹泻、腹痛、肝酶异常等，精神心理疾患、失眠、部分发作性癫痫，短暂消化系统功能紊乱最为常见，氟西汀组患者出现频次较多，但无统计学差异（p=0.19