水杨酸类稀土配合物的研究进展

水杨酸类稀土配合物的研究进展摘要:综述了水杨酸类稀土配合物的类型、合成方法、结构特征和应用。关键词:水杨酸类;稀土;配合物;综述早在1906年,硫酸铈钾(商品名为ceriform)就已作为外用杀菌药在欧洲市场出售[1]。此后,稀土的药用及药理学研究得到了人们的广泛关注。1935年,Steiale就发表了稀土的毒性和药理作用的专著[2],1979年,Arrele综述了稀土的生化毒理和分子毒理学研究[3]。稀土化合物具有多种生物活性,对细胞的生长产生不同的影响[4]。目前,稀土化合物作为药物使用的临床实验和有关机制仍是世界上很重视的研究课题,因此,对于稀土及其配合物的抗炎、杀菌、抗凝血、镇痛、抗肿瘤和抗诱变等作用的研究是非常必要的。水杨酸及其衍生物具有杀菌、消炎、镇痛解热等多种药理作用,长期以来一直被作为临床药物广泛使用。水杨酸及其衍生物大多具有O、N、S等多个配位原子,很易与金属形成稳定的配合物,大量研究证实配合物的生物活性较原配体会有不同程度的提高,而毒性作用降低[5]。利用稀土元素的协同作用来探索水杨酸类稀土配合物的合成、结构及性质将有助于寻找具有高效、低毒的新药,这无论对配位化学本身还是临床医学等学科的发展都具有重要的实际意义。1水杨酸类稀土配合物的类型水杨酸类稀土配合物根据配体的不同分为以下几种类型。1．1水杨酸及其衍生物的稀土配合物常见的水杨酸衍生物有乙酰水杨酸(阿斯匹林)、磺基水杨酸、氨基水杨酸、硝基水杨酸、醛基水杨酸等,这些衍生物及水杨酸与稀土形成的配合物已见有文献报导[6～8]。含硫化合物由于多具有生物活性,从而使得磺基水杨酸稀土配合物的研究更受重视。水杨酸及其衍生物稀土配合物的稳定性受苯环上取代基的性质及取代基位置的影响,研究表明:配体酸的电离常数愈大,配合物的稳定性越小。1．2水杨酸类Schiff碱的稀土配合物将水杨酸苯环上引入醛基或氨基即可与伯胺或羰基化合物缩合生成Schiff碱。水杨酸类Schiff碱首先由于-CH=N-键与苯环上的双键共轭,其次由于具有多个配位原子,可以与同一金属离子形成多个螯合环,因此水杨酸类Schiff碱配合物具有很高的稳定性,但目前有关水杨酸类Schiff碱稀土配合物的研究并不太多。由于Schiff碱及其配合物具有独特的抗病毒、抑制细菌生长等生物活性[9],预计水杨酸类Schiff碱稀土配合物将倍受科学工作者的关注。1.3水杨酸类多元稀土配合物水杨酸类稀土配合物与具有抑菌活性的第二配体配合形成三元配合物时,由于协同效应,可以增强配合物的药理活性[10],因而对此类稀土配合物的研究也具有重要的现实意义。这类配合物中,第二配体多为具有生物活性、体积较大的稠环化合物,如:8-羟基喹啉、邻菲罗啉、4-羟基安替比啉等,配体上的O、N等原子易与稀土离子配位,同时形成五元或六元螯合环,使配合物更加稳定。2水杨酸类稀土配合物的合成方法水杨酸类稀土配合物的合成方法有:直接合成法、取代反应沉淀法、分步合成法。根据配合物类型的不同,可以采取不同的合成方法。2.1直接合成法直接合成法是将稀土氧化物与配体酸按一定摩尔比混合后直接反应,利用酸碱中和来得到相应的配合物。这种方法用于制备水杨酸及其衍生物与稀土的配合物[11]。该法操作简便,但由于稀土氧化物难溶于水,且以共价化合物的形式不易和配位酸配合,因而目前很少采用此法。某些三元配合物的制备也可采用直接合成法[12]。将稀土盐与多种配体同时混合,直接反应得配合物。2.2取代反应沉淀法取代反应沉淀法是将稀土盐与配体盐按一定摩尔比混合,利用稀土离子取代配体盐中的铵根或碱金属离子,从而达到制备配合物的目的。由于该方法操作简单,一般产率较高,且易出晶体,因此目前合成水杨酸及其衍生物与稀土的配合物大多采用这种方法。利用这种方法还可以制备高价稀土的水杨酸类配合物[13]。2．3分部合成法在制备水杨酸类Schiff碱稀土配合物或多元配合物的时候,多采用分步合成法。制备Schiff碱配合物时,第一步先合成配体Schiff碱,第二步将Schiff碱配体与稀土离子配合[6,14]。制备多元配合物时,可先将稀土盐按一定摩尔比与第一配体混合,待生成配合物后,再将配合物以定量摩尔比与第二配体配合。也有直接用稀土氧化物分别与配体配合的情况[15,16]。采用分步合成法,产率较高,而且得到的产品也较纯净,缺点是由于分步进行,合成过程较繁琐。在配合物的合成过程中,稀土与配体的摩尔比、溶液的pH值以及溶剂的选择都会对配合物的生成产生直接的影响。合成常用的溶剂有水、有机溶剂(常用无水乙醇)以及水与有机溶剂组成的混合溶剂(常用水-乙醇溶液)等。在水溶液中制备配合物时,pH的控制尤为重要,否则会生成稀土氢氧化物沉淀而影响配合物的生成。3配合物的结构特征3．1羧基与稀土离子的配位方式表2给出了几种配合物中羧基的配位方式,从中可以看出羧基配位方式的多样性。配合物Sm(sal)3·H2O和Ce(sal)3·4H2O的晶体均为无限链状结构,每一个Sm或Ce均与六个羧基和一个水分子相连,其中一个羧基以双齿螯合配位,一个与邻位羟基共同和Sm或Ce配位,其余均以单齿配位。从整体链状结构来看,羧基有单齿、双齿桥式和四齿桥式3种配位方式。配合物Ho(sal)3(H2O)2·2H2O和Tb(sal)3·4H2O的晶体也为无限链状结构,羧基有两种配位方式:(1)双齿螯合,(2)双齿桥式,中心离子依次被2个桥式羧基相连形成无限链状结构。Ho2(sal)6(H2O)4·4H2O是Ho(sal)3(H2O)2·2H2O的另一种变体结构,在该结构中羧基有3种配位方式:(1)双齿螯合,(2)双齿桥式,(3)三齿桥式,2个钬离子被4个羧基相连形成二聚体,二聚体结构不稳定,在溶液中放置一段时间后转化为无限链状结构。Burns[22]认为稀土离子之所以共享羧基阴离子是由于稀土离子半径较大,需要较高的配位数,而羧基以单齿的形式配位则稀土离子周围的配位环境容易形成过饱和堆积,使生成的配合物不稳定,若以桥式形式参与配位,不但可以减小配体的空间位阻,同时由于双核中心的存在,使配合物的稳定性大大增强,所以配合物中羧基多以桥式形式配位。在Nd(sal)3(phen)2中羧基双齿螯合配位,而在Nd(phen)2(sal)2Cl·H2O和RE(oap)(sal)2(H2O)2中羧基单齿配位,这可能是由于第二配体有较强的配位能力、较大的体积,从而阻止配合物聚合,形成的都是单核配合物。在单核配合物中,由于配体苯环刚性结构的限制,羧基和羟基只能与稀土离子双齿配位,因此Nd(sal)3(phen)2中由于-OH不参与配位,羧基就与稀土离子双齿螯合配位。而在Nd(phen)2(sal)2Cl·H2O和RE(oap)(sal)2(H2O)2中由于-OH参与了配位,羧基就只能以单齿的形式配位。3.2羟基与稀土离子的配位方式关于-OH与稀土离子的配位方式存在较多的争议,一些作者认为羟基与稀土离子配位,另一些作者认为羟基与稀土离子不配位(见表3)。LewandowskaM等,由红外光谱推测:与轻稀土相比,重稀土离子与羟基氧原子生成更强的配位键,但马建方等通过对配合物晶体结构的解析认为羟基氧原子与轻稀土离子配位,与重稀土离子不配位[18]。由于水杨酸类稀土配合物的晶体结构解析不多,因此还无法得出-OH配位方式的规律性变化。4生物活性4.1水杨酸及其衍生物稀土配合物的生物活性对氨基水杨酸钠是一种抗结核的药物,但其服用量大,对肠道的副作用大,且许多菌株已对其产生了抗体。陈淑英等[8]合成了对氨基水杨酸镧配合物,进行了抑菌实验,表明对氨基水杨酸镧配合物对牛型、蟾分枝菌和淋巴分支菌有一定的抑制作用,其抑制率比对氨基水杨酸钠高,但毒性却比对氨基水杨酸钠低。庞伦等[24]合成了La、Ce、Pr、Nd的磺基水杨酸配合物,发现磺基水杨酸稀土配合物对红色癣菌、毛霉菌、熏烟色曲菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌、皮状癣菌和地丝菌均有较强的抑制作用,同时,磺基水杨酸稀土配合物还具有很好的镇痛、镇静和解热作用。阿斯匹林是常用的镇痛、镇静和解热作用药,与阿斯匹林相比,磺基水杨酸稀土配合物的镇痛作用更强,起效更快,同时它们的镇痛、镇静作用持续的时间也更长(见表4)。磺基水杨酸稀土配合物的解热降温作用非常显著,30分钟时磺基水杨酸钕的降温百分率为134%,而同等剂量的阿斯匹林只有43.2%。顾尚香等[25]研究发现了水杨酸衍生物稀土配合物的抑菌活性与稀土离子之间的关系,并总结出了稀土元素抑菌作用的机理:在配合物的抑菌过程中,RE3+可与菌(如葡萄球菌)的转移核糖核酸(tR2NA)中的磷酰基键合,抑制其核酸酶的活性及功能,从而起到“协同”、“增效”的作用,使这些菌的生长受到抑制。由于重稀土的半径比轻稀土小,重稀土与磷酰氧原子有更大的亲和性,所以从轻稀土到重稀土,水杨酸衍生物稀土配合物的抑菌活性增强。4．2水杨酸类多元稀土配合物王则民等[10]合成了组成为RE(Hsal)2hq(RE=Y、La、Nd、Sm、Ho、Er)的稀土水杨酸8-羟基喹啉配合物,检测了它们对黑曲霉、黑根霉、木霉、毛霉等霉菌的抗霉活性,发现配合物的抑菌能力大于8-羟基喹啉,更大于水杨酸,这可能是由于形成三元配合物后,配合物的脂溶性增加,使配合物分子更易透过霉菌的生物膜。4.3水杨酸Schiff碱稀土配合物Schiff碱及其稀土配合物具有良好的抗肿瘤、抗病毒、杀菌等多种生物活性。周毓萍等[13]将3-醛基水杨酸与氨基硫脲缩合成了Schiff碱并与稀土配合得到了组成为REAc2L·nH2O(RE=La、Y、Nd、Sm、Eu、Gd、Ho、Er、Yb)的配合物,测试了它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌的抑菌活性,结果显示,配合物的抑菌作用比配体的大,说明稀土离子对配体的生物活性起到了增效作用。在Ce(ì)的3-醛基水杨酸缩氨基硫脲配合物与Ce(.)配合物的比较中发现,Ce(ì)配合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用要高于Ce(.)配合物,这可能与Ce(ì)的氧化性有关。5.结束语水杨酸类稀土配合物在稀土配位化学中的重要性日益显著,对这些配合物应用的研究也已逐步展开,先期的研究已经表明水杨酸类稀土配合物在杀菌、消炎、解热镇痛、抗毒等方面表现出了很好的药理活性。配体形成配合物以后,生物活性都有所加强,有些毒性随之降低,有些甚至比临床药物效果更好,作用更快。从其显著的生物活性来看,这类配合物具有重要的研究价值。化学工作者今后研究的方向是设计并合成新的具有生物活性的水杨酸类稀土配合物,研究其结构及性能,为医学上寻找新的高效、低毒的杀菌、抗癌药物提供重要的理论依据。