抑癌基因PTEN与细胞调控关系研究进展

抑癌基因PTEN与细胞调控关系研究进展姓名：杨玲玲专业：生物工程学号：摘要：PTEN基因是继p53之后的又一重要抑癌基因。其具有双特异性磷酸酶活性,不仅参与细胞周期的调控，而且调节细胞的正常生长和发育，最终促进细胞凋亡。PTEN活性的缺失与人类多种疾病相关,特别是在肿瘤的发生上极为常见。本文就PTEN诱导细胞凋亡、抑制细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管形成等方面研究新进展做一综述。关键词：抑癌基因；PTEN；细胞凋亡；肿瘤PTEN是最早发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因，能够维持正常的物质代谢和内环境自稳态，PTEN的低表达或缺失与肿瘤的进展及不良预后密切相关。抑癌基因PTEN是1997年由三个研究小组对基因蛋白结构特征、基因在肿瘤中的突变及基因调节表达等领域研究中克隆得到的，分别命名为第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphataseandtensinhomologuedeletedchromatosome10,PTEN)、多发性进展期癌突变基因(mutationinmultipleadvancedcancer,MMAC)和由TGF-β调节的、上皮细胞富含的磷酸酶基因(TGF-βregulatedandepithelialcell-richedphosphatase1,Tepl),现统称PTEN基因[1]。细胞的信号转导系统沟通着细胞内外以及细胞之间的联系,控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导过程的异常发生将会导致机体的调节紊乱,影响细胞生长、分化、代谢等各项功能而造成机体疾病。研究发现,多数参与信号转导系统相关的蛋白是癌基因或抑癌基因的产物,它们的异常表达与某些疾病,特别是肿瘤的发生、发展密切相关。PTEN的结构特点PTEN多分布于细胞浆和细胞核内,在人体多处组织,特别是心、脑、肺、肝及肾等组织中表达水平较高。PTEN基因高度保守,人、鼠及果蝇的PTEN蛋白有99.75%的同源性。PTEN基因定位于染色体10q23.3,由9个外显子和8个内含子组成,全长约200Kb,编码蛋白含有403个氨基酸,其分子量约为560000。PTEN蛋白包括3个结构功能区:一个氨基端磷酸酶区,一个与脂质结合的C2区和由约50个氨基酸组成的羧基端区。PTEN的主要结构功能区位于氨基端，N端磷酸酶区由外显子5中122～133(IHCKAGKGRTG)编码,其氨基酸序列与蛋白酪氨酸磷酸酶及蛋白质丝氨酸、苏氨酸磷酸酶催化区的核心基序同源。此区中保守的半胱氨酸残基C129若发生突变,PTEN磷酸酶活性则消失,从而使PTEN失去抑制肿瘤细胞生长的能力。因为该半胱氨酸残基在磷酸转移反应中对中间体硫磷酸的形成起着关键作用。外显子7、8编码潜在的酪氨酸激酶的磷酸位点。PTEN诱导细胞凋亡PTEN诱导细胞凋亡与磷酸酯酶特性有关[2]。活化的AKT进一步磷酸化多个与细胞死亡通路相关的靶蛋白,如Bcl-2家族成员BAD和caspase-9,使它们失活并帮助细胞逃避程序化死亡。抑癌基因PTEN作为磷酸脂磷酸酶AKT激活BAD,BAD磷酸化Bcl-2家族抵抗凋亡;PTEN抑制PI3K/AKT,激活capase-3、capase-9促进凋亡;还阻止从线粒体释放细胞色素C和使Forkhead转录因子失活,这些作用所诱导的基因过表达对细胞凋亡是至关重要的。PTEN/PI3K调节PIP3浓度,维持AKT活性平衡。在子宫内膜,雌激素使PTEN表达下调,而孕激素使PTEN水平上调,受雌孕激素的调节,PTEN参与子宫内膜细胞的生长和凋亡[3]。PTEN的作用是维持PIP3的低水平,能从PIP3上转移特异的磷酸基团,使PIP2向PIP3的转化发生逆转,从而抑制PI3激酶的磷酸化作用,阻断Akt及其下游激酶的活性,引起细胞凋亡。而失去PTEN的作用会导致PIP3聚集和Akt高水平状态,从而导致细胞不受各种凋亡刺激的作用。PTEN抑制细胞周期PTEN发挥生长抑制作用存在2种形式,促使细胞停滞在G1期或直接诱导细胞凋亡。Hara等[4]认为活化的Akt能拮抗PTEN介导的G1停滞和凋亡。但Akt的上游分子PI3K活化却不能抑制细胞凋亡,表明PTEN对凋亡通路影响的作用点在PI3K下游和Akt上游。PTEN抑制PI3K/Akt途径能特异性诱导p21、p27、p57等3个CDK抑制蛋白,其中p27通过抑制细胞周期素A(cyclinA)活性导致视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastomagene,Rb)去磷酸化;p21可有效抑制CDK2、CDK3、CDK4。Chung等[5]的研究表明,肿瘤的类型和特点决定了PTEN基因转染的表达程度,而内源性PTEN蛋白核浆的不同定位状态分别参与了不同的调控方式,其中定位于胞浆的PTEN蛋白表达于凋亡通路的启动密切相关,定位于胞核的蛋白表达于细胞周期阻滞有关。PTEN抑制肿瘤细胞侵袭和转移PTEN含tensin的同源序列,tensin作用于肌动蛋白,使整合素介导的细胞黏附分子磷酸化,PTEN降低FAK磷酸化,P130cas是FAK介导细胞浸润、转移的下游调节者。PTEN使FAK上的酪氨酸去磷酸化并下调P130cas水平。从而抑制细胞的黏附、浸润、转移和生长抑制肿瘤的迁移、扩散；抑制Shc磷酸化，降低其活性；抑制PI3K,阻断PIP3下游的Rac、cdc42通路；降低肌动蛋白水平和细胞骨架随机方向性聚合，抑制肿瘤的迁移与扩散；介导GPCR信号通路,抵抗肿瘤的侵袭和转移[6]。PTEN抑制肿瘤血管形成Koul等[7]研究发现,PTEN失活的人类前列腺癌组织微血管密度显著高于具有野生型PTEN的前列腺癌组织。有研究发现,通过siRNA干扰可显著的下调卵巢癌细胞中p110a的表达,而p110a的下调显著地减少了卵巢肿瘤的生长和血管生成,并通过减少卵巢癌细胞和肿瘤组织中组织缺氧诱导因子(HIF)的表达来抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达;Akt是调节肿瘤生长、血管生成及VEGF表达的主要的下游调控者。p110a和Akt通过诱导血管生成、增加HIF-la和VEGF表达在肿瘤生长中起重要作用。PI3K/Akt信号通路激活可诱导血管发生,并上调内皮细胞血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达。PTEN可阻断内皮细胞VEGF的mRNA的表达,抑制血管产生,这提示PTEN是通过抑制PI3K/Akt通路而抑制血管生成的。PTEN的失活可解除PTEN对PI3K/Akt信号通路的抑制作用,上调VEGF的表达,从而促进血管生成。展望PTEN作为第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因,自发现以来就备受关注。目前普遍认为PTEN具有负调控细胞周期及多种信号途径,抑制细胞粘附、细胞迁移、细胞分化、细胞衰老和细胞凋亡等多种生理活动的功能,其抑制细胞生长、诱导细胞凋亡主要由以下几条途径共同完成:①PIP3和FAK去磷酸化；②细胞周期蛋白的调节；③MAPK信号途径；④Fas途径。当然对于PTEN基因的研究尚处于初步阶段,但通过明确PTEN的作用底物及与细胞凋亡之间的相互关系,可为开发新的肿瘤药物,指导临床治疗提供新的思路。参考文献：[1]SteckPA,PershouseMA,JzsserSA,etal.Identificationofacandidatetumoursuppressorgene,MMAC1,atchromosome10q23.3thatismutatedinmultipleadvancedcancers[J].NatGenet,1997,15(4):356-363.[2]ZhuY,HoellP,AhlemeyerB,eta.lPTEN:acrucialmediatorofmitochondria-dependentapoptosis[J].Apoptosis,2006,11(2):197-207.[3]Guzeloglu-KayisliO,KayisliUA,Al-RejjalR,eta.lRegulationofPTENexpressionbyestradiolandprogesteroneinhumanendometrium[J].ClinEndocrinolMetab,2003,88(10):5017-5026.[4]HaraS,OyaM,MizunoR,eta.lAktactivationinrenalcellcarc-inoma:contributionofadecreasedPTENexpressionandtheininductionofapoptosisbyanAktinhibitor[J].AnnOnco,l2005,16(6):928-933.[5]ChungJH,OstrowskiMC,RomighT,eta.lTheERK1/2pathwaymodulatesnuclearPTEN-mediatedcellcyclearrestbycyclinD1transcriptionalregulation[J].HumMolGenet,2006,15(17):2553-2559.[6]SanchezT,ThangadaS,KontosCD,eta.lPTENasaneffectorinthesignalingofantimigratoryGprotein-coupledreceptor[J].ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(12):4312-4317.[7]KoulD,ShenR,GaryaliA,eta.lMMAC/PTENtumorsuppressorgeneregulatesvascularendothelialgrowthfactor-mediatedangiogenesisinprostatecancer[J].IntJOnco,l2002,21(3):469-475.