抗寄生虫药

抗寄生虫药李峰中南大学药学院药理学系寄生虫病寄生虫病，寄生虫侵入人体而引起的疾病。因虫种和寄生部位不同，引起的病理变化和临床表现各异。发病主要取决于侵入体内的寄生虫数量和毒力以及寄主的免疫力。寄生虫病发病的过程是寄主与虫体相互斗争的结果。本类疾病分布广泛，世界各地均可见到，但以贫穷落后、卫生条件差的地区为多见，热带和亚热带地区更多。非洲、亚洲的发展中国家发病较多，感染的人群主要是接触疫源较多的劳动人民及免疫力较低的儿童。寄生现象类别共栖：二种生物在一起生活，其中一方受益，另一方既不受益，也不受害互利共生：二种生物在一起生活，在营养上互相依赖，长期共生，双方有利寄生：二种生物在一起生活，一方受益，另一方受害。受益一方称寄生物，受害一方称宿主寄生虫与宿主的相互关系宿主对寄生虫的抵抗夺取营养机械性损伤毒性和抗原物质的作用寄生虫对宿主的作用（防御性生理反应）非特异性免疫：皮肤/粘膜/胎盘屏障作用胃肠液杀灭消化作用吞噬细胞吞噬溶菌酶等特异性免疫消除性免疫（利什曼原虫-东方疖）非消除性免疫（疟原虫-带虫免疫、血吸虫-伴随免疫）寄生虫病危害寄生虫病对人体健康和畜牧家禽业生产的危害均十分严重。在占世界总人口77%的广大发展中国家、特别在热带和亚热带地区，寄生虫病依然广泛流行、威胁着儿童和成人的健康甚至生命。疟疾(malaria)血吸虫病（schistosomiasis）丝虫病(filariasis)利什曼病(leishmaniasis)锥虫病（trypanosomiasis）WHO提出的重点防治的六种热带病中，除麻风病外，其它五种为寄生虫病：抗疟药抗阿米巴病药抗滴虫病药抗血吸虫病药抗丝虫病药抗肠蠕虫药（蛔、钩、蛲、鞭、绦）抗寄生虫药第一节抗疟药疟疾间日疟恶性疟三日疟卵型疟症状：间歇性寒战，发热，出汗，脾脏肿大,贫血疟疾是按蚊传播的疟原虫所引起的传染性疾病。疟原虫生活史及疟疾的发病机制病人(血)疟原虫→雌性按蚊体内(疟原虫经受精、发育、繁殖→子孢子)→人体内(在肝内形成裂殖体→血液)→RBC(大量繁殖)破裂→疟原虫及代谢产物进入血液→疟疾发病抗疟药分类一、主要控制症状的抗疟药（红细胞内期）氯喹、奎宁、甲氟喹、青蒿素、本芴醇等二、主要用于控制传播和防止复发的药物（红细胞外期迟发型子孢子，配子体）伯氨喹三、主要用于病因性预防和控制传播的抗疟药（红细胞外期速发型子孢子）乙胺嘧啶、磺胺多辛、氨苯砜氯喹（Chloroquine）【氯喹药理作用】1、抗疟作用——控制症状2、抗阿米巴作用——肝阿米巴3、免疫抑制作用——类风湿性关节炎，红斑狼疮一、主要用于控制症状的抗疟药【氯喹抗疟作用】（杀灭红细胞内期裂殖体——控制症状）特点：1.速效：口服吸收快而完全。控制症状1-2天，清除血中疟原虫2-3天2.高效：接近100％（1）作用强（对各型红内期有效）（2）分布（浓集于被疟原虫入侵的红细胞）3.长效：在体内代谢与排泄缓慢。t1/25d（组织储存），三日疗法可维持1.5个月（2）抑制疟原虫血红素聚合酶【氯喹抗疟机制】（1）插入DNA双螺旋结构中，抑制DNA复制和RNA转录；致疟原虫细胞膜溶解破裂而死亡血红素堆积蛋白分解酶氯喹（弱碱性）（－）（3）抑制虫体蛋白分解酶，抑制蛋白质合成；Hb氨基酸合成虫体蛋白一、抗疟（1）控制症状：三日疗法：1g/d,1g/d,0.5g/d间日疟：氯喹+伯氨喹（根治）（2）预防发作：0.5g/w，进入疫区前１周和离开疫区后4周疟原虫基因中单个碱基变异药物排出增加多种药物耐药基因的扩增钙拮抗药可抑制虫体排出氯喹，恢复其敏感性【氯喹临床应用】二、抗肠道外阿米巴病作用——阿米巴肝脓肿、肝炎（肝中药物浓度为血中200-700倍）三、免疫抑制作用——自身免疫疾病:类风湿性关节炎，红斑狼疮，已少用（被环磷酰胺取代）【氯喹临床应用】短疗程抗疟：不良反应少而轻，头晕、耳鸣、皮肤骚痒、胃肠道反应等，停药消失长疗程：1.视力损害：角膜浸润及视网膜损害2.肝、肾损害3.抑制心功能（大剂量或快速静脉给药）4.孕妇禁用：致畸，先天耳聋或智力障碍【氯喹不良反应】为奎尼丁的左旋体17世纪以金鸡纳（cinchona）树皮治疗疟疾1820年提取出生物碱1.机制与作用环节：同氯喹2.特点（1）弱（2）短（24hr排泄完，无蓄积）（3）氯喹耐药株有效（4）毒性大奎宁(Quinine)【奎宁临床应用】耐氯喹或对多种药物耐药的恶性疟，尤其是严重的脑型疟（静滴，作用快）和危急病例。【奎宁不良反应】（毒性大）（1）金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退，甚至发生暂时性耳聋。停药可恢复。（2）心血管反应：心肌抑制、Bp↓，严重低血压和致死性心律失常（仅静滴，禁静推）【奎宁不良反应】（毒性大）（3）特异质反应：急性溶血（寒战、高热、血红蛋白尿和急性肾衰，甚至死亡）（4）其他：子宫兴奋——孕妇禁用（流产）刺激胰岛β细胞——高胰岛素血症和低血糖药理作用：强、慢、长效（t1/230d）临床应用：（1）耐氯喹或耐多药的恶性疟（2）症状抑制性预防（1次/2周）不良反应：（1）消化系统，神经系统（2）精神病史禁用（3）致畸，影响发育——孕妇、小于2岁幼儿禁用甲氟喹（Mefloquine）咯萘啶（Malaridine）我国研制的一种抗疟药用于治疗各型疟疾，也用于脑型疟，对耐氯喹的恶性疟也有效。抗疟机制与破坏疟原虫复合膜及食泡结构有关，不良反应少。青蒿素（黄花蒿素）黄花蒿2011年度“拉斯克奖”公布获奖名单，中国科学家屠呦呦因发现并提炼出用以治疗疟疾的青蒿素而获得“临床医学奖”。2015年6月4日，哈佛大学医学院官方网站公布2015年度华伦.阿尔波特基金会的授奖信息。中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员因其在抗疟领域的突出贡献而荣获此奖。同获此奖的还有纽约医学院从事抗疟疫苗研究的露丝(RuthS.Nussenzweig)和维克多(VictorNussenzweig)两位教授作用：速效、高效、低毒、维持短机制：可能青蒿素在Fe2+催化下形成自由基，破坏疟原虫表膜和线粒体，导致疟原虫死亡。应用（同奎宁）：（1）耐氯喹或耐多药的恶性疟（2）脑型疟（3）危急病例青蒿素（蒿甲醚，青蒿琥酯）蒿甲醚是青蒿素的脂溶性衍生物青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生物本芴醇（Benflumetol）甲氟喹类新药，为我国研制作用特点和应用同甲氟喹，与蒿甲醚配伍抗疟作用互补。本芴醇杀虫彻底、作用持久但控制症状慢，而蒿甲醚速效，复发率高。二、主要用于控制复发和传播的抗疟药伯氨喹(Primaquine)药理作用与临床应用：1、杀灭红细胞外期子孢子（迟发型）——根治间日疟和卵形疟唯一药物（防复发）2、杀灭疟原虫配子体（防传播）作用机制：伯氨喹喹啉二醌辅酶Q拮抗线粒体电子传递阻断伯氨喹喹啉醌衍生物NADP还原干扰疟原虫代谢抑制【伯氨喹不良反应】（1）一般反应：大剂量可引起消化道和神经系统反应（头晕、恶心、呕吐、腹痛等），停药可恢复。偶见白细胞减少、贫血、骨髓功能受抑制和高铁血红蛋白血症。（2）特异质反应缺乏G-6-PDH特异质患者溶血——急性溶血性贫血发绀——高铁血红蛋白血症（3）有粒细胞缺乏倾向的急性病人、蚕豆病史及家族史者禁用。乙胺嘧啶(Pyrimethamine)三、主要用于病因性预防的抗疟药作用:（1）抑制红细胞外期子孢子（速发型）（2）抑制红细胞内期（未成熟裂殖体）（3）抑制疟原虫在蚊体内发育（阻断传播）机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻碍疟原虫核酸的合成（1）与氨苯砜、磺胺多辛合用增效（2）作用慢、持久（t1/280-95h）【乙胺嘧啶临床应用】（1）病因性预防（原发性红细胞外期）25mg/周或50mg/2周（2）控制症状：弱、慢（红细胞内期）（3）休止期：加用伯氨喹，防复发【乙胺嘧啶不良反应】（治疗剂量毒性小）（1）急性中毒：恶心，呕吐，发热，发绀，惊厥甚至死亡，儿童易误服（2）干扰叶酸代谢——巨细胞性贫血，粒细胞减少，停药或补充甲酰四氢叶酸可恢复。（3）严重肝肾功能损害者慎用，孕妇禁用（动物实验致畸）抗疟药合理应用联合用药控制症状氯喹敏感者首选脑型疟：氯喹，奎宁，青蒿素类注射给药耐氯喹恶性疟：奎宁，甲氟喹，青蒿素类病因性预防：乙胺嘧啶症状性预防：氯喹药物选择发作期：氯喹+伯胺喹休止期：乙胺嘧啶+伯胺喹某一地区间日疟流行，对正发病、未发病及休止期如何用药？并说明用药理由？思考题？已发病：氯喹+伯氨喹未发病：乙胺嘧啶，防疟片1号，防疟片2号氯喹预防性抑制症状发作休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹第二节抗阿米巴病药和抗滴虫药阿米巴病是由溶组织阿米巴原虫所引起。阿米巴生活史食入包囊小肠（胰蛋白酶）脱囊小滋养体（肠腔型）结肠壁大滋养体（组织型）阿痢肠外阿病产生肠阿米巴病阿米巴肝脓肿一、抗阿米巴病药流行病学传染源：粪便中持续排出包囊的带虫者和慢性阿米巴痢疾患者。感染途径：通过食物、水、餐具等经口感染。易感性：与年龄性别无关，但男性青壮年较多。多与生活习惯和职业有关系。无获得性免疫，可发生反复感染。防治原则1.控制传染源。2.加强粪便管理和水源保护。3.培养良好的卫生习惯。抗阿米巴病药分类一、肠内抗阿米巴病药（仅作用于肠腔小滋养体）应用：（1）慢性阿痢（2）根治阿病（3）无症状包囊携带者药物：二氯尼特，巴龙霉素，双碘喹林（少用）二、肠外抗阿米巴病药及急性阿痢（杀灭组织型滋养体）应用：急性阿痢，肠外阿病药物：甲硝唑类，依米丁，氯喹甲硝唑(Metronidazole,灭滴灵)5-硝基咪唑类化合物对肠内、外阿米巴病均有效最常用、安全、有效的抗阿米巴病药（１）阿米巴病：急性阿痢及肠外阿病——合用肠内抗阿米巴病药，疗效更好（２）滴虫病：特效，首选药A.配偶同服B.同时用阴道栓剂，可适当降低口服剂量（３）贾第鞭毛虫病：治愈率90％（４）厌氧菌感染：厌氧杆菌、球菌所致牙周炎、产后盆腔炎、败血症、骨髓炎、假膜性肠炎等（脆弱类杆菌迄今未发现耐药菌）【甲硝唑药理作用与临床应用】（１）一般反应：消化及神经系统，极少数可出现眩晕、共济失调、惊厥等（２）过敏反应：荨麻疹，红斑，白细胞减少（３）抑制酒精代谢：抑乙醇脱氢酶及醛脱氢酶，忌酒（４）长期应用对啮齿类动物有致癌作用，细菌致突变作用，妊娠早期禁用【甲硝唑不良反应】（少而轻）药理作用和临床应用：依米丁（Emetine,吐根碱）去氢依米丁（Dehydroemetine）（１）对组织型滋养体作用较强——急性阿痢，肠外阿病（２）毒性大，已少用，仅用于甲硝唑疗效不满意或禁忌时（急性阿痢和阿米巴肝脓肿）（３）复发率高，急性阿痢约50%转为慢性阿痢或无症状带虫者，必须加用肠内抗阿米巴病药（1）心脏毒性：心动过速，心律失常，心衰，用药1周后25-50%病人出现心电图改变——必须住院治疗【依米丁、去氢依米丁不良反应】（2）中毒性肌炎（神经肌肉阻断作用）：肌无力、肌酸痛、触痛、僵硬，垂腕垂足等（4）胃肠道反应：致恶心，呕吐，腹泻（3）局部刺激：须深部肌内注射氯喹可杀灭阿米巴滋养体仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝脓肿、阿米巴肝炎加用肠内抗阿米巴病药药物：双碘喹啉、二氯尼特、巴龙霉素、土霉素其他肠内抗阿米巴病药作用：抑制或杀灭肠内阿米巴滋养体，亦清除包囊应用：（１）慢性阿痢（２）根治阿病（３）无症状排包囊者阴道毛滴虫•阴道炎•尿道炎•前列腺炎(一）形态与生活史滋养体：梨形、椭圆形，前面四根鞭毛，后面一根鞭毛。仅有滋养体期，通过吞噬和吞饮获取食物，接触传播（性传播），寄生部位：女性阴道和尿道；男性尿道和前列腺等。二、抗滴虫药(二）致病性自净作用乳酸杆菌阴道呈现酸性（pH3.8-4.4）抑制虫体细菌生长泌尿生殖系统失调（月经、妊娠）正常PH中性消耗糖原阴道毛滴虫感染抑制乳酸杆菌产生乳酸加重虫体和细菌感染(三）诊断以阴道、尿液、前列腺液检查出滋养体为确诊依据(四）流行病学传染源：滴虫阴道炎患病者、带虫者、男性感染者传播途径：性传播（直接传播）公共浴池、浴具、坐便厕所等（间接传播）(五）防治控制传染源、注意个人卫生、净化公共浴厕甲硝唑（替硝唑、尼莫唑、奥硝唑）：常用，口服，局部用抗