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12抗帕金森病药antiparkinsonismdrugs3概述帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。456多巴胺学说—帕金森病的病因黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动机能。7多巴胺学说—帕金森病的病因帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致帕金森病的肌张力增高等症状。8抗帕金森病药分类影响多巴胺能神经类药左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰中枢抗胆碱药苯海索这两类药物治疗作用的基础都在于恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态9左旋多巴（levodopa,L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是DA递质的前体物质。拟多巴胺类药10体内过程口服后迅速吸收，t1/2为1～3小时。吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关。如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴胺，其主要代谢物为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，并迅速经尿排泄。11体内过程由于95％以上的左旋多巴在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上肝的首过消除，因而只有1％的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。12药理作用与应用1.治疗帕金森病对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。作用特点：①奏效慢，用药2～3周后才出现体征的改善，1～6个月后才获得最大疗效；②对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年长者患者效果较差。13药理作用与应用-可广泛用于治疗各种类型PD病人。-作用机制：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能，因此产生治疗震颤麻痹的作用。1415不良反应与注意事项左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起的。胃肠道反应：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。异常不随意运动：“开-关”现象精神障碍：幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用左旋多巴的患者可出现对该药的耐受，表现为“开-关”现象，即病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。16药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。17卡比多巴（carbidopa）具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。两药合用的优点如下：①减少左旋多巴的最适剂量；②明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；③在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。18溴隐亭(bromocriptine)半合成的麦角生物碱对多巴胺受体有直接激动作用由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。19金刚烷胺（amantadine）原为抗病毒药以预防A2型流感。抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质一纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。不良反应较轻，并且是暂时的和可逆的。长期应用金刚烷胺可出现下肢网状青斑，可能是因为局部释放儿茶酚胺而引起血管收缩所致。20司来吉兰（selegiline）是高选择性的MAO-B抑制剂。体内MAO有两种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中枢的MAO-B型，它们共同参与DA的降解。此药可选择性抑制B型，抑制纹状体中DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA。本药又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作用，使“开-关”现象消失。21抗胆碱药由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。22苯海索（trihexyphenidyl）通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。不良反应与阿托品相似，但较轻。闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用。对帕金森病疗效不明显，现已少用。232425抗精神病药antipsychoticdrugs26概述精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。根据临床症状，将其分为两型，即I型和II型。前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏）为主。本节将要述及的药物大多对I型治疗效果好，对II型则效果较差甚至无效。精神分裂症是由于中枢多巴胺（dopamine，DA）系统功能亢进所致。27脑内DA能神经系统及功能脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统-黑质-纹状体系统-中脑-边缘系统-中脑-皮层系统-结节-漏斗系统是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森病。反之，系统功能亢进时，则出现多动症。主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等，应用抗精神病药物则可产生相反的作用，是其不良反应的基础。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与两个DA系功能失调（亢进）密切相关。28脑内DA受体及其亚型1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型29脑内DA受体及其亚型已经证实脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5）其中D1和D5亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体而D2、D3、D4受体则与上述的D2亚型受体相符合。因此分别被称为D1样受体和D2样受体。黑质纹状体系统存在D1样受体和D2样受体，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体30DA亚型受体与精神分裂症精神分裂症病因的DA功能亢进假说认为，精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。31此类药物大都是多巴胺受体拮抗剂，根据其化学结构，将抗精神分裂症药又分为四类：-吩噻嗪类（Phenothiazines）-硫杂蒽类（thioxanthenes）-丁酰苯类（butyrophenones）-其他抗精神病药分类32吩噻嗪是由硫、氮联结着两个苯环的一种三环结构，其2，10位被不同基团取代则获得本节述及的吩噻嗪类抗精神病药物。根据C10侧链不同，这类药物又分为二甲胺类、哌嗪类和哌啶类。NS12345678910吩噻嗪类33主要通过阻断脑内DA受体发挥抗精神病作用，这也是其长期应用产生严重不良反应的基础。此外也能阻断肾上腺素受体、M胆碱受体、H1受体和5-HT2受体，因而其药理作用广泛，副作用也较多。氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）34药理作用与机制对中枢神经系统的作用-抗精神病作用-镇静作用-镇吐作用-对体温调节的影响-加强中枢抑制药的作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响35对中枢神经系统的作用——抗精神病作用治疗量服用一定疗程后，能消除患者的幻觉、妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等阳性症状，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。36对中枢神经系统的作用——抗精神病作用对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用。动物试验中，氯丙嗪能明显减少自发活动，易诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。机制可能与阻断中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体有关。37对中枢神经系统的作用——镇静作用正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚。机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异性感觉冲动传入的受体，抑制冲动传入网状结构，使上行激活系统功能降低。38对中枢神经系统的作用——镇吐作用小剂量即可抑制延脑第四脑室底部极后区催吐化学感受区（CTZ），大剂量直接抑制呕吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用。机制为阻断CTZ的D2受体。不能对抗前庭刺激引起的呕吐。氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位。39对中枢神经系统的作用——对体温调节的影响氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温这点与解热镇痛药不同，后者只降低发热体温而不降低正常体温。40对中枢神经系统的作用——对体温调节的影响氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，有协同作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热的结果。41对中枢神经系统的作用——加强中枢抑制药的作用可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。42对植物神经系统的作用阻断受体可翻转Adr的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血压。但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘和视力模糊等副作用。43对内分泌系统的影响结节-漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，故可试用于巨人症的治疗。44临床应用精神分裂症-主要用于I型精神分裂症的治疗，尤其对急性患者效果显著，不能根治，需长期用药，甚至终生治疗-对慢性精神分裂症患者疗效较差-对II型精神分裂症患者无效，甚至加重病情45临床应用精神分裂症-对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；-对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。46临床应用呕吐和顽固性呃逆：-氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著