抗拴治疗理论与实践.

抗栓治疗的理论与实践吉林大学中日联谊医院贺玉泉提纲•凝血机制的新认识•抗栓治疗药物FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.典型血管的剪切率血管类型剪切率(s-1)静脉20-200大动脉300-800小动脉500-1,600狭窄冠状动脉800-10,000动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成低流速对血小板依赖程度很低静脉TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主血栓的类型•动脉系统血栓形成•高度依赖血小板•抗血小板+抗凝治疗•心腔内血栓形成•对血小板依赖介入动静脉之间•高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗•静脉系统血栓形成•对血小板依赖较低•抗凝治疗为主血栓形成的主要参与者内皮是血栓形成的主导者–复杂的、高度调节的生理过程–保持血管中的血液呈液体状态–防止管壁损伤导致血液丢失10止血的4个阶段•血管收缩•初级止血(止血栓的形成)------血小板主导作用•次级止血(激活因子稳固血凝块)----凝血酶促级联反应•纤维蛋白溶解(血凝块溶解)Dailey,JohnF,Dailey’sNotesonBlood;4thEdition:pp98-130血管收缩初级止血凝血纤维蛋白溶解11血栓的形成－血管收缩12血栓的形成－血小板粘附与聚集单纯血小板活化的局限性----凝血系统活化有利于持久性血栓的形成XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统对经典的凝血瀑布的质疑XIIaXIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa血小板激活凝血机制的新认识----凝血酶与血小板活化内源性凝血系统外源性凝血系统单纯凝血系统活化的局限性----血小板提供凝血平台内皮损伤诱发血栓形成示意图胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-42835X109XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径（接触性血栓）组织因子途径（自身性血栓）新的血栓分类XIIa血小板激活19生理性抗凝物质–ATIII(抗凝血酶III)–抑制IIa,Xa活性–TFPI（组织因子途径抑制剂）–抑制VIIa-TF活性，抑制Xa生成–蛋白C、蛋白S–抑制Ⅴa和Ⅷa因子的活性–肝素：增强ATIII作用20纤维蛋白溶解纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶纤维蛋白纤维蛋白溶解产物tPA尿激酶PADailey,JohnF,Dailey’sNotesonBlood;4thEdition:pp98-130血管收缩初级止血凝血纤维蛋白溶解21血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶溶体内促栓、抗栓平衡提纲•凝血机制的新认识•抗栓治疗药物XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性途径（接触性血栓）组织因子途径（自身性血栓）新的血栓分类及抗凝治疗XIIa血小板激活抗栓治疗靶目标包括凝血酶、血小板和纤维蛋白组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶纤溶酶原纤溶酶血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制剂比伐卢定FactorXaLMWH肝素磺达肝癸钠TRA抗血小板治疗抗凝治疗ATACS的口服抗血小板药物发展历程[ESCGuidelinesUA/NSTEMI2007:C,D]替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批准的口服抗血小板药物•1988年FDA批准•抗血小板基石，剂量过大可能增加出血风险•1991年FDA批准•第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂•副作用明显：尤其中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜•1998年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合•2001年中国上市，ACS常用药物之一•2009年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合•快速起效，更强血小板抑制•2011年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，与血小板可逆性结合•快速起效，更强血小板抑制，主要出血与氯吡格雷相当ACCF/AHA2013STEMI指南推荐阿司匹林仍然是双抗治疗的基础26ACCF/AHA2013STEMI指南依旧推荐PCI术后的双抗治疗是在使用阿司匹林的基础上选用一种P2Y12抑制剂2013年STEMI指南2009年STEMI指南J.Am.Coll.Cardiol.2009;54;2205-2241Circulation.2012Dec17.[Epubaheadofprint]阿司匹林外的抗血小板治疗目前未获准常规用于稳定性心绞痛NationalClinicalGuidelineCentre(NCGC)stableangina2011明确指出:氯吡格雷和双嘧达莫未获准用于稳定性心绞痛氯吡格雷仅为阿司匹林的替代治疗英国稳定性心绞痛指南（NCGC）2011中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisPrasugrel(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)0.001NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77TRITON–TIMI38研究的疗效终点WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月Endpoint普拉格雷氯吡格雷Hazardratio(95%CI)PvalueN(%)NonCABG-relatedTIMIMajorbleeding146(2.4)111(1.8)1.32(1.03-1.68)0.03Life-threatening85(1.4)56(0.9)1.52(1.08-2.13)0.01Fatala21(0.4)5(0.1)4.19(1.58-11.11)0.002Nonfatal64(1.1)51(0.9)1.25(0.87-1.81)0.23Intracranial19(0.3)17(0.3)1.12(0.58-2.15)0.74MajororMinorTIMIbleeding303(5.0)231(3.8)1.31.(1.11-1.56)0.002Bleedingrequiringtransfusion244(4.0)182(3.0)1.34(1.11-1.63)0.001CABG-relatedTIMIMajorbleeding24(13.4)6(3.2)4.73(1.90-11.82)0.001WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.TRITON–TIMI38研究的安全性终点普拉格雷显著增加出血风险CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO研究的疗效终点替格瑞洛显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月替格瑞洛大出血风险与氯吡格雷相当PLATO研究的安全性终点NSNSNSNSNS0K-M评估率(每年%)PLATO严重出血12345678910121113TIMI严重出血红细胞输注*PLATO危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3替格瑞洛氯吡格雷NEnglJMed2009;361:1045-57CV-1303-Br-0102有效期至2014年3月NSTE-ACSSTEMI保守介入保守介入替格瑞洛√√×√普拉格雷√√×√氯吡格雷√√√√循证医学证据汇总如出现胃肠道出血可联合PPI，但不宜替换为氯吡格雷《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》指出：对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI）使用阿司匹林出现胃肠道出血者不推荐氯吡格雷作为替代治疗中华内科杂志.2009.48(7):607•香豆素类：华法林•凝血因子间接抑制剂肝素类•凝血因子直接抑制剂抗凝药物的分类抗凝药物的发展历程1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT40年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT•1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜蓿而出血，KPLink从中提取出香豆素•1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市•1954年华法林被批准用于临床华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaXIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S×华法林××××DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237华法林有效（当INR最佳时）口服无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢药代学不明确，治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多出血并发症优点不足•香豆素类：华法林•凝血因子间接抑制剂肝素类-依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用-大多有诱发HIT的风险-随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强抗凝药物的分类2002年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDes