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抗维生素D佝偻病研究综述摘要：抗维生素D性佝偻病（vitaminD-resi-stantrickets）是一种肾小管遗传缺陷性疾病，发病率约1：25，000。有低血磷性和低血钙性两种。比较多见的是低血磷性抗维生素D佝偻病，又称家族性低磷血症(familialhypophosph-atemia)，或肾性低血磷性佝偻病(renalhypophosphatemicrickets)。本文从临床症状、疾病诊断、临床治疗和研究现状对抗维生素D性佝偻病展开论述，结合相关文献，合理分析，对抗维生素D性佝偻病进行了细致解析。关键词：抗维生素D性佝偻病临床症状疾病诊断临床治疗研究现状抗维生素D性佝偻病（VitaminD-resistantrickets）有低血磷性和低血钙性两种。多见的是低血磷性抗维生素D佝偻病，又称家族性低磷血症。低血磷酸盐性佝偻病是家族性的或罕见为获得性的疾病。其特征包括低磷酸盐血症，肠道钙吸收功能障碍，对维生素D无反应的佝偻病或骨质疏松。家族性低血磷酸盐性佝偻病为X连锁显性遗传。女性患者骨骼疾病较男性为轻，可仅表现为低磷酸盐血症。散发的获得性病例常与良性间质性肿瘤有关(癌基因性佝偻病)。低血磷酸盐性佝偻病主要的病理生理变化是近端肾小管对磷酸盐重吸收减少，小肠对钙，磷酸盐吸收亦减少。甲状旁腺激素和维生素D水平正常。低血磷酸盐性佝偻病可分为两型。Ⅰ型，肾脏合成1，25-二羟维生素D3减少，导致其血浆浓度降低。Ⅱ型，1，25-二羟维生素D3血浆浓度正常或升高，而细胞对1，25-二羟维生素D3反应降低。临床症状本病各种症状比维生素D依赖性拘楼病出现的晚，血磷低下，尿磷增加，对一般剂量维生素D没有反应，钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常，从出生后一年末到第二年初才出现症状。患儿一般状况良好，没有肌张力低下表现。将近周岁时下肢开始负重，才发现症状，O型腿或X型腿常为最早发现的体征，其他佝偻病的骨骼变化很轻，常不被家长注意。严重的有进行性骨骼发育畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛甚至不能行走，有时出现严重的鸡胸、漏斗胸、肋外翻、“手镯”及“脚镯”等。身长增长多受到影响，使生长发育停滞，但在年长儿发病者对其身长增长影响不大。双下肢弯曲畸形，下肢疼痛，行走无力，骨质疏松或多发性骨折，牙釉质发育不良，牙痛，牙易脱落且不易再生，患者智力正常。X线骨片可见轻重不等的佝偻病变化，活动期与恢复期病变同时存在，在股骨、胫骨最易查出。实验室所见主要以低血磷为主，多在0.65mmol/h（2mg/dl）左右，血钙可在正常范围内或偏低。尿常规和肾功能正常，尿中无氨基酸。肾小管回吸收磷率降低。并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身材矮小。疾病诊断诊断特点:(1)多在l-2岁后发病，有家族史，并有1/3散发病例，也可继发于汞铝中毒。(2)重症活动性佝偻病，骨疼、生长慢，但若年长儿发病者，生长发育可正常。(3)血磷明显降低，尿磷增多，血钙减低或正常。尿钙正常，粪钙增多。血碱性磷酸酶升高。血二氧化碳结合力正常。(4)用一般剂量维生素D治疗无效。实验室检查：实验室所见主要的生化异常是低血磷，但应注意不同性别、年龄与血清之间的关系。血清磷值下降0.48～0.97mmol/L(1.5～3.0mg/dl)，多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，血钙值正常或稍降低，血清碱性磷酸酶活性增高，虽然存在低磷血症，但尿磷仍排出增加，说明肾小管对磷的重吸收障碍从未发现有氨基酸尿、葡糖尿、磷酸盐及钾。有人发现即便有肾小管磷重吸收障碍，在出生的最初几个月，由于肾小球滤过率相当低，血清磷浓度可能正常。所以最早的实验室异常可能是血清碱性磷酸酶活性增高。尿常规和肾功能正常，肾小管回吸收磷率降低。X片诊断：X线骨片可见轻重不等的佝偻病变化，活动期与恢复期病变同时存在，在股骨、胫骨最易查出。有骨龄落后膝外翻或内翻。干骺端增宽，呈碎片状，骨小梁粗大在胫骨近端、远端以及股骨、桡骨、尺骨远端干骺端皆可出现杯口状改变。鉴别诊断1、低血钙性抗D佝偻病一般为常染色体显性遗传。血磷正常，而血钙减低，晚期出现手足搐搦症。血氯增高并可出现氨基酸尿。2、维生素D依赖性佝偻病本病为常染色体隐性遗传病。多1岁发病，可出现重症佝偻病症状，生长发育迟缓和牙釉质发育不全。多数以低钙血症为特点，有时有手足搐溺症发作。血清磷正常或减少。血清碱性磷酸酶显著增高。骨与肝的碱性磷酸酶的同功酶增高。尿钙减少，大多数含有氨基酸尿。治疗上必须用超量维生素D(可高达正常治疗量的100倍)或25-OH𝐷30.4-0.7毫克/日，亦可应用1,25-(OH)2𝐷3用其生理量1微克/日即可使之治愈。或以la-0H𝐷32微克/日口服亦可收到同样效果。3、肾小管酸中毒多为先天性远端肾小管不能分泌氢离子，以致产生体内酸中毒，并影响到肾小管中钙、钾、磷的吸收。有家族史及酸中毒，生长迟缓，易感染，活动性佝偻病或骨软化症，脱水，多尿;肾钙化、肾结石;血二氧化碳结合力降低，血氯升高，血钙、磷、钾可降低。尿PH呈碱性或中性(6)，尿钙升高。治疗纠正酸中毒给予碱性药;授予维生素D和钙剂;纠正低血钾症;其他:双氢克尿塞1毫克/公斤/日，治近端肾小管酸中毒有一定疗效。氨苯喋吮治疗远端肾小管酸中毒有一定疗效。继发性患者可除去病因。4、既往有肝、肾疾病或长期口服抗癫痫药物史，又有重症活动性佝偻病的改变，应考虑有无肝性、肾性或抗癫痛药物性佝偻病的可能性。5、范可尼氏综合征本病是常染色体隐性遗传的少见病，近端肾小管受损，对钙、磷、碳酸氢根、钾、钠、糖、蛋白质、氨基酸等物质重吸收不全即发病。小儿生后4-6月之前为正常发育。其后出现多饮多尿，1岁出现发育障碍、纳呆、营养不良、脱水、酸中毒、全身无力。多数病例在组织中胱氨酸沉着，可见肝、脾肿大。血钙、磷、钾可降低;血碱性磷酸酶及血氯增高，血二氧化碳结合力降低。以糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和低磷血症，呈现明显发育障碍与重症佝偻病为特点。治疗以根治原发病为主。对酸中毒、低钾血症及脱水等症状给以对症处置。给予大剂量维生素D和无机磷治疗佝偻病。对伴有胱氨酸病的范可尼综合征应摄入无胱氨酸饮食。6、脑、眼、肾综合征(Lowe氏综合征)1952年由Lowe等首先报告，本征为智力障碍，绿内障或白内障之眼症状，代谢性酸中毒，蛋白尿，有机酸尿，腱反射消失或减弱，肌力减退，尖叫以及各种佝偻病症状的综合征。现在多认为男性是伴性隐性遗传，为肾小管酸中毒的远端型;女性是常染色体隐性遗传，为近端型，两者之肾小管损伤部位也不相同。治疗因病因不明，只有对症治疗。对酸中毒以碱性药物加以纠正。对何楼病投予维生素D1日2000-5000单位或更多。对绿内障进行虹膜切除术，不然就变成眼球痨，或永久性失明。7、低磷酸酶血症:亦称低磷酸酶性佝偻病、Rathbun氏综合征，是一种少见病。其特点是血清碱性磷酸酶减低;骨样组织无钙沉着或因不能正常骨化而发生骨异常，轻者骨骼表现如佝偻病状，重者骨化延迟或不能骨化造成畸形;血及尿中过量的磷酸乙醇胺存在为主症的家族性常染色体隐性遗传性疾病。血碱性磷酸酶降低，血磷正常，血钙增高。无适当治疗方法。有人报告肾上腺皮质激素和高磷饮食可使病情进步。因伴有高钙血症，禁用维生素D治疗。有人主张碱性磷酸酶对镁剂敏感，可口服或注射硫酸镁。疾病治疗治疗原则是防止骨畸形，尽可能使血磷升高，维持在0.97mmol/L（3mg/dl）以上，有利于骨的钙化。维持正常的生长速率，又要避免维生素D中毒所致高尿钙、高血钙的发生。Ⅰ型低血磷酸盐性佝偻病的治疗包括分数次口服磷酸盐1～3g/(kg.d)，同时使用1，25-二羟维生素D3，始量为0.015～0.02μg/(kg.d)，渐增加至0.03～0.06μg/(kg.d)，达最大量为2μg/d进行维持。治疗后可见血磷酸盐浓度升高，碱性磷酸酶降低，佝偻病痊愈，生长加快。但高血钙，高尿钙和肾功能下降可妨碍治疗。Ⅱ型低血磷酸盐性佝偻病对治疗反应很差，仅予磷酸盐替代来降低低血磷酸盐的程度。患有癌基因性佝偻病的成人，随着产生体液因子抑制近曲小管重吸收磷酸盐的小细胞性间质肿瘤被切除，疾病即可显著改善。在实际治疗过程中，可以采取以下措施：1.使用大剂量维生素D，开始用量为每2-5万单位逐步增加，有的患者须每日服用数十万单位，方能增加肾小管对磷的再吸收，改善骨病。我们采用维生素D360万单位至120万单位/隔日或隔3日肌注一次，总量为480万至3000万单位不等。剂量过大可发生维生素D中毒，如食欲不振、恶心呕吐、多尿、肾损害(蛋白尿、管型及红细胞)、软组织软化、尿钙增多、血钙升高。维生素D量可减至只要能防止骨骼畸形即可，不必要求X线骨片恢复正常。25-（OH）D3的应用100-200单位/日，可以治愈该病的佝偻病征象，但对血生化恢复和生长发育无效。1.25-（OH）2D31微克/次，静脉注射，有暂时改善肾小管回吸收磷的功能，口服无效，亦可用Ia-OHD32微克/日口服亦收到同样效果。如果给予足够量的口服磷剂，使血磷浓度升高，达到骨可进行钙化水平时(血磷4毫克/分升)，本病能迅速治愈。2.磷酸二氢钠及磷酸氢二钠液(前者18克，后者145克加水到1000毫升)。每日服5次，每次10-20毫升可以减少维生素D用量。以上剂量也应根据临床及化验检查以及患儿年龄大小加以调正。3.治疗时以血钙、尿钙和X线长骨片为指标。适宜的维生素D剂量可使长骨片上的活动性佝偻病完全恢复正常，血钙不超过12毫克/分升，尿钙每日排出量不超过200毫克。血磷一般不易正常，如上升至4毫克/分升，就可能发生维生素D中毒和肾损害。如见到维生素D中毒症状，但佝偻病症状未见好转，可把维生素D减至安全量，然后加大磷酸盐用量，可促进全愈。儿童经治疗后至发育期若干骺端已愈合，骨骼已停止发育，应减少维生素D用量(约为每日2.5万-5万单位)，此量可预防骨质软化。4.静脉注射或口服钙剂，可使磷的转运和重吸收增加。5.维生素C200-500毫克口服，降低尿PH值，促进肾小管对磷的重吸收。6.严重骨骼畸形需要骨科手术矫形。手术前应去儿内科治疗使骨质内钙、磷增多，但在手术前两周内及手术后患者还未起床前，应停用维生素D,以防止手术后不活动所引起的大量骨骼脱钙和严重高血钙症及肾脏损害。此外，为了预防血钙过高，每1～3月检查一次24小时尿钙和尿肌酸酐。尿钙与尿肌酐的比值正常为0.15～0.3。如果这个比例大于0.4，说明维生素D或DHT的剂量太大，应及早减量，以减少中毒的机会。有人提倡用利尿剂如双氢氯噻嗪1.5～2mg/kg/d，分次口服，可避免高钙血症，并可使血磷浓度明显增高。疾病预防抗维生素D佝偻病表现为X性联显性遗传，男性患者将此病传给女孩，女性患者可传给男孩和女孩；偶见一些病例属于常染色体隐性遗传；亦有部分病例为散发性。预防方法参照先天性疾病的预防方法造成先天性疾病的原因甚为复杂，包括妊娠期间的感染高龄生育、近亲婚配辐射、化学物质、自体免疫、遗传物质异常等。预防措施同其他出生缺陷性疾病，为降低和扭转新生儿出生缺陷发生率，预防应从孕前贯穿至产前。婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。一旦出现异常结果需要明确是否要终止妊娠；胎儿在宫内的安危；出生后是否存在后遗症是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。参考文献[1]颖超.抗维生素D性佝偻病的诊断和治疗[J].黑龙江医药.1982（3）[2]白秀莲.维生素D缺乏性佝偻病的诊治进展[J].云南医药.2014,35(3)[3]杨颖丽,邸禄芹,刘玲.低血磷性抗维生素D佝偻病23例临床分析(N).