抗肿瘤药物不良反应及防治进展.

抗肿瘤药物不良反应及防治进展抗肿瘤药物分类根据药物化学结构和来源根据抗肿瘤作用的生化机制根据药物作用的周期或时相特异性根据药物化学结构和来源烷化剂（氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等）。抗代谢物（叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等）。抗肿瘤抗生素（蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等）。抗肿瘤植物药（长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等）。杂类（铂类配合物和酶等）。根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物。（氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞）直接影响DNA结构与功能的药物。（顺铂、环磷酰胺、丝裂霉素）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物。（多柔比星、柔红霉素）抑制蛋白质合成和功能的药物。（长春碱、紫杉醇）根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）如：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类。细胞周期特异性（cellcyclespecificagents,CCSA）如：长春碱、抗代谢药物。根据药物作用的周期或时相特异性抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞正常细胞损伤不良反应治疗效果妨碍抗肿瘤药物常见的不良反应局部反应全身反应局部反应产生原因：①药物的特性②浓度③外渗强刺激性药物：吡柔比星、表阿霉素、长春新碱临床表现：①静脉炎②外渗反应局部反应静脉炎：药物刺激性作用，在静脉给药时常可引起静脉炎或栓塞性静脉炎。外渗反应：发疱性化疗药物在静脉给药过程中，自血管渗透或外漏至周围皮下组织，导致局部皮肤、组织损伤。全身反应血液系统毒性消化系统毒性神经系统毒性泌尿系统毒性肺毒性心脏毒性皮肤毒性血液系统毒性主要为骨髓抑制：白细胞（尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。粒细胞：6-8小时；血小板：10天；红细胞：120天其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。血液系统毒性骨髓抑制较明显的药物有：培美曲塞、多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶、替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤等。血液系统毒性影响因素：年龄，年轻患者骨髓中脂肪含量低而细胞含量高。以往的放、化疗后缓解的程度。患者的营养状况。肝脏或肾脏的排泄能力。血液系统毒性严重程度及持续时间的预测：白细胞和血小板于5-7天内开始下降。7-10天达最低点。14-26天内恢复。周期特异性化疗药物引起的血细胞减少迅速，但比非周期特异性恢复快。化疗后骨髓抑制的分度分度指标0ⅠⅡⅢⅣ血红蛋白（g/L)≥11095~10980~9465~7965白细胞（X109/L)≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.91.0粒细胞（X109/L)≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.90.5血小板（X109/L)≥10075~9950~7425~4925出血无瘀点轻度失血明显失血重度失血消化系统毒性胃肠道对化疗产生的毒副作用敏感性仅次于骨髓。包括恶心与呕吐、口腔并发症、食管炎、下消化道并发症、肝脏毒性。恶心与呕吐：呕吐机制：胃肠道多巴胺或5-羟色胺受体、化学感受器的触发带或中枢神经系统最终作用于呕吐中枢。多发生于化疗的第一天，并持续数日。抗肿瘤药物致吐风险分级致吐风险药物高（＞90％）顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量≥1500mg／m2）、卡莫司汀中（30％～90％）奥沙利铂、卡铂、多柔比星、表柔比星、伊立替康低（10％～30％）紫杉醇、多西他赛、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、吉西他滨、氟尿嘧啶极低（＜10％）贝伐单抗、博来霉素、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨消化系统毒性口腔合并症：大约40%的化疗患者会发生口腔合并症。粘膜萎缩、腺体退化。食管炎：损伤食管内壁的粘膜层。一旦骨髓开始恢复，症状就会在1-2周内缓解。消化系统毒性下消化道并发症：包括吸收不良、腹泻和便秘。消化道粘膜改变，影响药物吸收。肠结构的改变是引起腹泻的原因。便秘很少发生（长春花生物碱）。消化系统毒性肝脏毒性肝脏可使毒性物质失活，也可对多种化疗药物进行代谢。当化疗药物经过代谢时，可在肝脏中破坏代谢过程。最常见的为天冬酰胺酶、卡莫司汀、阿霉素。可能机制为：①干扰肝细胞线粒体的功能②耗竭肝谷胱甘肽储备③引起过敏反应④减少胆汁流量⑤引起肝中心静脉炎产生静脉阻塞性疾病。神经系统毒性包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性1.周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。大多与药物剂量相关。神经系统毒性药物常见毒性反应甲氨蝶呤急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫，坏死性白质脑病顺铂、卡铂、奥沙利铂周围神经病变长春新碱末梢神经炎，肠麻痹异环磷酰胺、氟尿嘧啶中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）紫杉醇外周神经病变神经系统毒性外周神经毒性长春新碱神经毒性“手套袜套样”神经病。通常双侧对称。可能引起的还有长春瑞滨、顺铂、依托泊苷、奥沙利铂、紫杉醇。奥沙利铂的独特周围神经病，以冷感觉触发的一过性急性感觉迟钝为特点。神经系统毒性脑神经毒性出现于1-10%的接受长春花碱治疗的患者。大部分表现为上睑下垂或眼肌麻痹。可能是对第三对脑神经有损害。作用于其他脑神经可导致三叉神经痛、面瘫、角膜反射抑制和声带麻痹。神经系统毒性自主神经病变长春新碱和长春碱常引起。早期症状（腹部绞痛伴或不伴有便秘）在接受治疗的三分之一到一半患者中均有报道。便秘有可能进展至麻痹性肠梗阻。建议预防使用泻药，如番泻叶派生物或双醋苯啶。泌尿系统毒性肾毒性产生的原因：肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。直接损害肾脏。顺铂是最易引起肾脏损害的药物。肾毒性药物常见毒性顺铂肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰卡铂肾功能不全较顺铂少见环磷酰胺肾小管损伤丝裂霉素肾功能不全/溶血性尿毒症综合症甲氨蝶呤损害肾小球滤过和肾小管排泄泌尿系统毒性膀胱毒性主要是引起出血性膀胱炎。表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺等。肺毒性主要为间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和丝裂霉素等。临床表现为干咳或呼吸困难，也可能仅发现双肺底的细小水泡音，最终发展为粗湿啰音。大多呈剂量依赖关系。肺毒性药物毒性反应表现丝裂霉素间质性肺炎环磷酰胺间质性肺炎、肺纤维化紫杉醇肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿甲氨蝶呤间质性肺炎吉非替尼间质性肺炎吉西他滨轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征心脏毒性以蒽环类抗肿瘤药最为常见，如阿霉素。心脏毒性分类急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化，是可逆性的。慢性心脏毒性：在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍。迟发型心脏毒性：发生于用药数年,由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。心脏毒性发生机制：铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激。相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌停留，因为心脏缺少过氧化氢酶，抗氧化活性弱。心肌细胞富含线粒体，是产生ROS的根源。皮肤毒性常见的皮肤反应有脱发、指甲改变、色素沉着、手足综合征、皮疹等。脱发以环磷酰胺和异环磷酰胺最为明显。可逆，通常在停药后1个月～2个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。指甲改变常见于接受化疗大于6个月的患者。表现为甲床上出现苍白的水平线。皮肤毒性皮肤色素沉着最常见但了解最少，表现各不相同。手足综合征卡培他宾和索拉非尼最为明显。表现为双手掌或双足底可发展为触痛的红斑皮肤，主诉为有刺痛或烧灼感。皮疹常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。停药后会消失，而且不会留下后遗症。防治进展防胜于治药物人体紫杉醇的剂型改造紫杉醇于1981年进行了I期临床试验。1985年进入Ⅱ期临床。1992年美国FDA批准其用于卵巢癌的治疗。1994年批准治疗乳腺癌，目前广泛应用于肺癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、子宫颈癌及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤等的治疗。紫杉醇的剂型改造紫杉醇难溶于水，易溶于聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)与无水乙醇的混合溶媒中，CremophorEL在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应，预先服用地塞米松和H受体阻滞剂后，仍有一部分病人发生程度不等的过敏反应。CremophorEL还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织问扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，CremophorEL可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，从而影响了传统紫杉类药物的临床安全应用。纳米紫杉醇不含cremophorEL的注射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液(ABI-007)是美国生物科学公司研制的一种全新的紫杉醇制剂。将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，使用时只需向瓶内注射15m1生理盐水，即可形成直径120—150nm的纳米粒紫杉醇悬浮液，直接用于静脉滴注。该药去除了助溶剂cremophorEL，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，并且在用药前不需要预防过敏反应的预处理治疗。纳米紫杉醇ABI-007应用人血白蛋白作为药物载体，利用白蛋白结合-释放的特征，替代有机溶剂，并利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60及细胞膜穴样内凹，以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。紫杉醇脂质体脂质体(liposome)是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型。采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中。微粒外膜通常是由磷脂、胆固醇等材料组成，结构上具有类似生物细胞膜的双分子层结构。由于磷脂是一种二亲物质，因此脂质体既可以作为脂溶性药物载体，也可以作为水溶性药物载体。紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体改变了紫杉醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油复合溶媒带来的毒副作用。紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达200mg／kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30mg／kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。培美曲塞叶酸预处理培美曲塞(PMX)为多靶点叶酸拮抗剂，2010年美国国家综合癌症网(NCCN)非小细胞肺癌(NSCLC)指南推荐用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)、晚期或转移性NSCLC中非鳞癌的治疗。临床研究发现，补充叶酸和维生素B12可以显著降低PMX单药治疗中Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板减少率，降低药物相关死亡风险，然而，叶酸补充对抗肿瘤疗效的影响并不明确。外源性叶酸预处理对PMX诱导细胞凋亡的影响凋亡率（%）外源性叶酸浓度（nmol/L）A549细胞PBMC062.97±5.2361.39±6.43325.77±4.32a55.96±4.45a918.71±4.78a48.86±3.56a2713.39±2.11a32.01±3.12a812.46±2.15a25.17±2.67a与相邻低浓度叶酸处理组比较，aP0.05谢谢！