抗肿瘤靶向药物概论--赵军(北京大学).

抗肿瘤靶向药物概论北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院胸部肿瘤内科赵军手术局部治疗切除已知肿瘤放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径免疫治疗激发机体特异性免疫应答肿瘤的主要治疗方式传统化疗的缺点非特异性杀伤耐药疗效达到平台某些肿瘤治疗困难毒副反应明显靶向药物的优点选择性杀伤化疗药物协同杀灭化疗不敏感或耐药的细胞毒性相对低靶向药物的分类细胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275细胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信号转导通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途径：•EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab•rafkinase：BAY43-9006，ISIS5132•MAPK：R115777,BAY43-9006血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin肿瘤转移、侵袭：基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat肿瘤耐药：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、去除致病基因同源重组、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子目前常用靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼EGFR单克隆抗体：cetuximab(Erbitux爱必妥)HER-2单抗：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)CD-20单抗：Rituximab(美罗华)血管内皮生长因子单抗：Bevacizumab(Avastin)Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂：imatinib(Glivec，格列卫)多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼人类肿瘤的EGFR表达情况肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%结直肠癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%头颈癌70–90%高表达通常与以下有关:浸润转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒Iressa(ZD1839，Gefitinib)口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效常用剂量：250mgQD主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹31项研究，超过2000例患者一致表明：易瑞沙®对亚洲患者的客观缓解率为在15%-55%，疾病控制率60％GotoandPark,2006易瑞沙®主要的药物不良反应大部分为CTCI-II级,不需处理与研究药物相关或可能相关的CTCIII-IV级不良事件共5例未见发生明确的肺间质病变的病例44.0%15.7%10.1%6.3%5.0%6.9%5.0%0%25%50%75%100%皮疹皮肤瘙痒腹泻口腔溃疡皮肤皲裂皮肤蜕皮皮肤干燥Guanetal,2005OSI-774（Tarceva,erlotinib）2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案常用剂量：150mgQD主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹BR.21研究设计随机分组特罗凯®150mg/d既往经治疗的NSCLC按以下因素分层:研究中心一般状况评分(0/1vs2/3)既往化疗疗效(CR/PR:SD:PD)既往接受化疗的方案数(1vs2)既往使用含铂类药物方案(是vs否)安慰剂150mg/d*2:1的比例分组CR=完全有效;PR=部分有效;SD=疾病稳定;PD=疾病进展ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132BR.21:总生存期、无进展生存期及1年生存率特罗凯®(n=488)对照组(n=243)HR*Log-rankp无进展生存期(月)2.21.80.610.0001总生存期(月)6.74.70.710.00011年生存率(%)3122*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132Tarceva(n=488)Placebo(n=243)Mediansurvival(months)6.74.71-yearsurvival(%)3121*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusBR21:ImprovementinoverallsurvivalwithTarcevaHazardratio(HR)=0.73,p0.001*ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(months)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlaceboTarceva与二线化疗相近OutcomeTarceva1,2(150mg/day)Docetaxel3,4(75mg/m2)Pemetrexed5(500mg/m2)Responserate8.9%7.1–8.8%9.1%Mediandurationofresponse7.9mo5.3–9.1mo4.6mo1-yearsurvivalrate31%30–37%30%Mediansurvival6.7mo5.7–7.9mo8.3moMediansurvivalinPS0/1ptswith1priorregimen9.42mo9.15mo9.45mo1ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32;2OSIandRochedataonfile3ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095–103;4FossellaF,etal.JClinOncol2000;18:2354–62;5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97*ResultscannotbecompareddirectlybecauseofdifferentpatientpopulationsEGFR单克隆抗体cetuximab(Erbitux爱必妥)cetuximab(Erbitux爱必妥)人-鼠嵌合型IgG1抗体抗体应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗与化疗联合应用作用机制直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用常见不良反应－皮疹常见的表现：包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率60%-80%。其它不良反应发生多在10%左右，不超过40%。常见不良反应－皮疹皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干上部，中位出现时间为1～2周，常在第3-4周达到顶峰。应避免抓挠,勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性药物穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤,保持皮肤卫生局部按医嘱给予止痒药膏痤疮样皮疹皮肤附属器官损害常见不良反应－腹泻多为大便变稀和次数增多,多在服药后1周到1个月出现遵医嘱口服止泻药物患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力损耗多吃清淡流质或半流质食物，像米汤等家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥HER-2单抗Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)HER-2HER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。适应症：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。Herceptin常见毒性输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。心脏毒性：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻CD-20单抗Rituximab(美罗华)Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于：●联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤●联合CVP**方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤●治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤Rituximab(美罗华)用法用量成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375mg，静脉给入，每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(苯海拉明)。推荐首次滴入速度为50mg/hr，随后可每30分钟增加50mg/hr，最大可达400mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr，每30分钟增加100mg/hr，最大可达到400mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。Rituximab(美罗华)常见毒性滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。58%45%012345年59%47%62%70%51%5