抗菌药物临床合理使用

抗菌药物临床合理使用1.抗菌药物治疗性应用的基本原则（1）诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗（3）按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药（4）抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。2.抗菌药物的联合应用指征（1）病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。（2）单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。（3）单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。（4）需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。（5）由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时。联合用药时具有协同或相加抗菌作用，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合。3.手术切口分类：手术切口分为三类：I类清洁切口、Ⅱ类可能污染的切口及Ⅲ类污染切口。在实践中发现这种分类方法不够完善。为了更好地评估手术切口的污染情况，目前普遍将切口分为4类(其中Ⅱ+Ⅲ类相当于原来的Ⅱ类)，详见下表2。按上述方法分类，不同切口的感染率有显著不同：据Cruse统计，清洁切口感染发生率为1％，清洁．污染切口为7％，污染切口为20％，严重污染-感染切口为40％。确切分类一般在手术后做出，但外科医生在术前应进行预测，作为决定是否需要预防性使用抗生素的重要依据。表2手术切口分类切开分类说明I类(清洁)切口手术未进入炎症区，未进入呼吸道、消化道及泌尿生殖道，以及闭合性创伤手术符合上述条件者Ⅱ类(清洁．污染)切口手术进入呼吸道、消化道或泌尿生殖道但无明显污染，例如无感染且顺利完成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术Ⅲ类(污染)切口新鲜开放性创伤手术；手术进入急性炎症但未化脓区域；胃肠道内容有明显溢出污染；术中无菌技术有明显缺陷(如紧急开胸心脏按压)者Ⅳ类(严重污染-感染)切口有失活组织的陈旧创伤手术：已有临床感染或脏器穿孔的手术I类(清洁)切口手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。4.关于外科手术预防用抗生素的选择见下表1根据手术种类的常见病原菌，切口类别和病人有无易感因素综合考虑，原则上应选择相对广谱，效果肯定，选用杀菌剂，而非抑菌剂，安全及价格相对低廉的抗菌药物。头孢菌素最符合上述条件。（1）头颈部、心血管、胸腹壁、四肢软组织手术和骨科手术，主要感染病原菌是葡萄球菌，一般首选第一代头孢菌素，如头孢唑啉，头孢拉定。病人只有在对青霉素过敏，头孢菌素不宜使用时，针对葡萄球菌、链球菌感染才选用克林霉素。（2）进入腹腔、盆腔、空腔脏器的手术，主要感染病原菌是革兰氏阴性杆菌，则多使用第二代头孢菌素，如头孢呋辛。复杂易引起感染的大手术可用第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟。（3）下消化道手术涉及阴道的妇产科手术及经口咽部粘膜的头颈部手术多有厌氧菌污染，顺同时覆盖厌氧菌。一般是在第二、三代头孢菌素基础上加用针对厌氧菌的甲硝唑。（4）肝胆系统手术可选能在肝、胆组织和胆汁中形成较高浓度的头孢曲松，头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦。表1常见手术预防用抗菌药物表手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）注：1.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1-2g；头孢拉定1-2g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松1-2g；甲硝唑0.5g。3.对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。5.外科预防用抗菌药物的选择及给药方法接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。6.临床难治性耐药菌（1）耐药革兰阳性菌：有耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)；万古霉素、替考拉宁对青霉素耐药的肺炎球菌(PRSP)；万古霉素、左氧氟沙星万古霉素耐药的肠球菌(VRE)利奈唑胺（2）耐药革兰阴性杆菌：产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌碳青霉烯类（泰能、美平）；含酶抑制剂β-内酰胺复方制剂多重耐药特性的铜绿假单胞菌碳青霉烯类（泰能、美平）；含酶抑制剂β-内酰胺复方制剂+氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药多重耐药特性不动杆菌碳青霉烯类（泰能、美平）+氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦；头孢哌酮/舒巴坦+氨基糖苷类多重耐药特性嗜麦芽窄食单胞菌；含酶抑制剂β-内酰胺复方制剂；对碳青霉烯类天然耐药7.PK/PD指导临床合理使用抗菌药物药代动力学（PK）描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。反应药物浓度和时间关系。药效动力学（PD）用以研究药物对机体的作用，即反应药效和药物浓度之间的关系。PK/PD可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程。根据PK/PD理论将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性（1）浓度依赖性是指对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度（Cmax），而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。可以通过提高Cmax来提高临床疗效。但这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值；Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值。如：氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应大于125，对G+球菌应大于30才有效。（2）时间依赖性是指抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的接触时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。主要评价参数为:T大于MIC时间(TMIC)超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率。可通过增加每次给药量、增加每日给药次数、延长点滴时间或持续给药来提高疗效。β-内酰胺类抗菌药物血清中高于MIC浓度持续时间超过40~60%用药间隔时间才能获得最佳疗效。表3抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BPAE:抗菌药物后效应，指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应，不同抗菌药物PAE不同。8.万古霉素临床合理使用根据美国感染病学会（IDSA）、美国卫生系统药师学会（ASHP）和感染病学药师学会（SIDP）的联合专家组共同制订了《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》（1）初始剂量万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算（15~20mg/kg，1次/8~12小时），包括肥胖患者。然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。（2）通过检测万古霉素谷浓度是监测其用药有效性。a)避免发生耐药：金葡菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时可产生具有万古霉素中介金葡菌（VISA）样特点的菌株，因此推荐其血药谷浓度应保持在＞10mg/L，以避免发生耐药。b)通过监测万古霉素的谷浓度，减少肾毒性发生，特别适用于接受大剂量治疗，以持续维持谷浓度在15~20mg/L。通过万古霉素血药浓度监测：医生可以能根据PK/PD理论，使药物达到最好的杀菌效果（AUC/MIC）＞400，给临床用药提供很好的帮助。同时根据及其复杂的临床情况（肾功能异常等）进行判断，调整用药剂量和输注时间，达到最佳的治疗效果。