抗菌药物的临床应用及选择

教案概要（一）授课内容抗感染药物的临床应用执教人温州医科大学定理临床学院传染病教研室蒋贤高授课对象（专业、年级、班级）2010年级临床专业大四学生教材版本传染病学时间2016.9.地点温州中心医院西院4号楼2楼时数5学时教学目的和要求通过教学，使学生掌握抗感染药物的临床药理及抗菌药物的临床应用原则，熟悉抗菌药物在特殊情况下应用及不良反应防治，了解临床常用抗菌药物概况。教学难点抗菌药物的体内过程(吸收、分布、代谢、排泄)，抗菌药物的临床应用原则（治疗性应用、预防性应用、联合应用），抗菌药物在特殊情况下的应用（老年、新生儿、围产期、肝功能损害、肾功能损害）教学重点抗菌药物的体内过程(吸收、分布、代谢、排泄)抗菌药物应用原则（基本原则、治疗性应用、预防性应用、联合应用）特殊情况下的应用（老年、新生儿、围产期、肝功能损害、肾功能损害）抗菌药物的不良反应及防治（毒性反应、过敏反应、二重感染、其他）抗感染药物简介（β内酰胺类、大环内脂类、四环素类、氯霉素、林可霉素类、氨基糖苷类、多肽类、链阳性菌素类、恶唑烷酮类、肽内酯类、磷霉素、利福霉素类、夫西地酸、氟喹诺酮类、磺胺药、呋喃类、硝基咪唑类、抗真菌药、抗病毒药）抗蠕虫药进展点抗菌药物临床应用新进展教学内容和时间分配概述（5min）药物体内过程（20min），应用原则（20min），特殊情况下的应用（30min），不良反应及防治（20min），抗感染药物简介（30min），进展（5min）其他（图片、病例、提问、思考题等）图片20张、病例1个、提问5次掌握专业英语词汇消炎药（anti-inflammatorydrug），药效学（pharmacodynamics），药动学（pharmacokinetics），备课主要参考书目文献（一）《传染病学》杨绍基第七版人民卫生出版社（二）《实用内科学》陈灏珠第十四版人民卫生出版社（三）《实用传染病学》李梦东第三版人民卫生出版社（四）《中华内科学》陈敏章主编第一版人民卫生出版社教具准备：投影（）幻灯（）多媒体（√）其他（）“打√或填写”教研室主任审阅温州市二医感染科临床医学院办公室制教案续页基本内容辅助手段和时间分配概论抗菌药等抗感染药的临床药理学研究已有数十年历史，积累了大量的资料。20世纪70年代以来临床药代动力学的发展则使该领域的研究更为广泛和深入，对指导临床合理用药起了重要作用。一、临床药理（一）体内过程1.吸收不同的抗菌药物其吸收程度和吸收速率各不相同，口服及肌注给药者均有吸收过程，一般在口服后1-2小时，肌注后0.5-1小时药物吸收入血达高峰血药浓度，口服吸收完全的药物有头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、氯霉素、克林霉素等。四环素类的吸收受金属离子钙、镁、铝等的影响。大多数青霉素类可被胃酸破坏。2.分布进入血液循环的药物迅速分布至各组织和体液中，到达感染部位。一般而言，血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中浓度较高，而血供差的部位如脑、骨、前列腺则浓度较低。另外，不同抗菌药物分布特点不一样。克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类在骨组织中浓度高，其他抗菌药物的骨浓度低。氟喹诺酮类、红霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、四环素在前列腺液及组织中可达有效浓度。氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑和氟康唑可透过血脑屏障。3.代谢部分抗菌药物在体内代谢，如氯霉素在肝内与葡萄糖醛酸结合失去抗菌活性，头孢噻肟的代谢物去乙酰头孢噻肟与药物原形共同存在于体内，其代谢物的抗菌活性较原药为低。4.排泄大多抗菌药物自肾排泄。红霉素、林可霉素类，利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要由肝胆系统排出体外。某些由肝胆系统排泄经肠肝循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等在粪中排泄浓度较高。（二）药效学与药代动力学抗菌药物的代谢动力学（简称药动学或Pharmacokinetics，PK）：指用动力学的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中血药浓度随时间动态变化的规律。抗菌药物的效应动力学（简称药效学或Pharmacodynamics，PD）：主要指抗菌药物浓度和抗菌效果之间的关系，这种关系呈现双曲线指数关系。PK和PD是药理学研究的相互关联的两个重要方面。药动学参数反映的是“量一时”关系，不能反映“量一效”关系和“时一效”关系。如：半衰期（t1/2）抗菌药物传统的药效学指标只能反映体外药物对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，却不能体现抗菌药物药效在体内真实的连续动态变化过程。如：最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的。近年来将药代动力学（PK）和药效学（PD）两者相结合的概念的引入，描述了药物抗菌活性和血药浓度之间的动态变化，即抗菌活性随时间所发生的变化。抗菌药物在体内的杀菌模式可分为以下几种类型：①浓度依赖型，药物浓度越高，杀菌活性及杀菌速率越高，此类药具有较长的抗菌药后续作用（PAE）。PAE是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间。对于浓度依赖型抗菌药而言，血药峰浓度（Cmax）和MIC比值，以及药时曲线下面积（AUC）与MIC比值为该类药物的重要PK/PD参数。一般以24小时AUC与MIC比值表示，即AUC24/MIC。AUC24/MIC随药物及细菌的不同而异。如氟喹诺酮类治疗革兰阴性杆菌时AUC24/MIC在100-125可获得良好细菌学疗效。而肺炎链球菌，该值达25-63即可获良好疗效。此类型有氨基糖苷类，氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B等。②时间依赖型，抗菌活性与药物浓度超过MIC时间的长短有关，只有抗菌药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间对于病原菌的清除甚为关键。通常在药物浓度达到对细菌抗菌阈浓度（MIC的4～5倍）时，杀菌作用达饱和状态。PK/PD参数的期望值为TMIC≥40～50％，不但能达到最佳疗效，而且可以防止耐药性产生。这类抗菌药通常无明显PAE。β内酰胺类及大部分大环内脂类属于此类，此类药物无明显PAE。短PAE时间依赖性抗菌药物的给药方案：注意：优化细菌暴露于药物的时间。目标：①将超过MIC血药浓度维持较长时间；②临床上宜采用1日多次给药方案，对于高MIC的病原菌甚至可采用持续静脉滴注才能达到最佳疗效。③长PAE时间依赖性抗菌药物的特点：具有时间依赖性抗菌药物的特点，同时呈现一定的浓度依赖杀菌作用，并具有较长的PAE。长PAE时间依赖性抗菌药物的给药方案：目标：①优化药物的剂量（即增加全天使用剂量）；②延长药物的接触时间；③允许药物浓度在投药间隔的相当大的时间区间低于MIC。属于此类的药物有阿奇霉素、四环素类，万古霉素，链阳性菌素类。二、抗菌药物的临床应用原则（一）基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物①住院病人开始抗菌治疗前，应先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果②门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。③危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（1）品种选择：（2）给药剂量：（3）给药途径：（4）给药次数：（5）疗程：（6）抗菌药物的联合应用要有明确指征：1）单一药物可有效治疗的感染，不使用联合用药。2）联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合3）联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。5、抗菌药物的预防性应用1）非手术预防用药：1．如果不用药发生感染后果严重者。2．抗菌药物不能长期预防一切可能发生的感染，只能在特定的应激状态或针对某些专门的病4.原菌进行短期有效的预防。3.已明确为病毒感染并排除细菌感染者不应预防性使用抗菌药物。4.通常针对一种或二种可能细菌的感染进行预防用药，不宜盲目地选用广谱抗菌药，或多种药物联用预防多种细菌多部位感染。5.一旦疑有感染存在，应送有关标本作病原学检查，并应尽快开始经验性治疗，病原学诊断明确后则应根据该病原菌的耐药特点和药敏试验结果调整用药方案，进行目标治疗。2）外科手术预防用药：（1）Ⅱ类(清洁一污染)切口及部分Ⅲ类(污染)切口手术，主要是进入消化道(从口咽部开始)、呼吸道、女性生殖道等的手术。（2）使用人工材料或人工装置的手术，如心脏人工瓣膜置换术、人工血管移植术、人工关节置换术等（3）清洁大手术，手术时间长、创伤较大，或一旦发生感染后果严重者，如开颅手术、心脏和大血管手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术等；（4）病人有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下、营养不良等。（二）抗菌药物的治疗性应用甲氧西林敏感葡萄球菌感染均选用耐酶青霉素类，MR-S感染者可根据病情选用去甲万古霉素或万古霉素。必要时可联合磷霉素或利福平。链霉素感染时可根据病情选用万古霉素或去甲万古霉素，替代药物有头孢曲松、头孢吡肟等第三、四代头孢菌素类。肠球菌属对多种抗菌药物呈固有耐药。对氨苄西林、青霉素程中度敏感。重症感染可联合氨基糖苷类抗生素。嗜血杆菌属可选用氨苄西林，如系产酶菌株可选用阿莫西林/克拉维酸或氨苄西林/舒巴坦，亦可选用二、三代头孢菌素。脑膜炎奈瑟菌首先青霉素，淋病奈瑟菌不产酶株首先青霉素，产酶株首先头孢曲松。军团菌首选红霉素。假单胞菌属可选哌拉西林、头孢哌酮、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星等为可选药物，严重感染者上述药物常需与氨基糖苷类联合应用。也可根据药敏选择β内酰胺类及酶抑制剂合剂或碳青霉烯类抗生素。不动杆菌属耐药程度高，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类均为可选药物。嗜麦芽窄食单胞菌耐药程度高，可根据药敏结果选药。如SMZ/TMP,替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等。革兰阴性厌氧菌宜根据病情选择甲硝唑、克林霉素、头孢西丁、氯霉素等。革兰阳性厌氧菌可选用青霉素、克林霉素等。衣原体宜选多西环素、红霉素及其他大环内酯类、氟喹诺酮类。肺炎支原体感染宜选用红霉素及其他大环内酯类。也可选用多西环素、氟喹诺酮类。放线菌属宜选用多西环素、红霉素等。诺卡菌属宜选SMZ/TMP，也可选用米诺环素、阿米卡星等。（三）抗菌药物的预防性应用内科领域预防用药：1、预防风湿热反复发作2、流行性脑脊髓膜炎3、疟疾4、新生儿B组链球菌感染5、结核病6、肺孢菌感染7、HIV母婴传播的预防。（四）抗菌药物的联合应用在下列情况下需要联合用药：两药联合后有明显协同作用，延缓细菌耐药性的产生，扩大抗菌谱。因此，联合用药的指征为：1、中性粒细胞减少症患者发热提示为细菌性感染时。2、单一抗菌药物不能控制的混合感染。3、单一抗菌药物不能控制的严重感染。4、长程治疗时病原菌易产生耐药性者，如抗结核治疗，抗真菌治疗等，均需联合用药。三、抗菌药物在特殊情况下的应用（一）老年感染者老年患者对经肾排泄的药物清除缓慢，体内半衰期延长，血药浓度增高，不良反应增多。老年感染患者抗菌药宜为毒性低的杀菌剂，因此青霉素类、头孢菌素类及其他β内酰胺类为常选药物。新生儿出生后30日内体重和器官的成熟与日俱增，药物在体内过程也不断发生变化。因此需随时按日龄调整给药方案。新生儿感染常危重，如新生儿易发生败血症和脑膜炎，症状常不典型，在未获得相关培养结果之前，应立即给予抗菌药物经验性治疗。新生儿感染的常见病原菌有金葡菌、B组链球菌、大肠埃希菌等。抗菌药物中以青霉素类，头孢菌素类较为常用。氟喹诺酮类、磺胺药、四环素类等避免应用。（二）孕妇和哺乳期妇女对胎儿有致畸或明显毒性作用的有四环素类，磺胺药，甲氧苄啶和乙胺嘧啶、氯霉素和金刚烷胺，碘苷、阿糖腺苷。有一定毒性或影响的有氨基糖苷类抗生素，万古霉素或去甲万古霉素，喹诺酮类，异烟肼，氟胞嘧啶，呋喃妥因。毒性低的有青霉素类，头孢菌素类，其他β内酰胺类，大环内酯类