抗菌药物的合理应用与耐药菌感染的治疗.

抗菌药物的合理应用与耐药菌感染的治疗汪能平南方医院，广州几十年来，抗菌药物的临床应用，对不少细菌性传染病与感染性疾病的控制与治疗发挥了重要作用，对某些传染病与感染性疾病的预防也发挥了不可低估的作用。目前，临床医师对抗菌药物在防治中的期望值普遍偏高，是容易理解的。抗菌药物是一类能抑制或杀灭病原菌的特殊药物。用它防治细菌性感染的同时，又必须保护用药者体内正常菌群的构成与分布，少受抗菌药物的影响。抗菌药物具有对致病菌的抑杀作用，致病菌又能在抗菌药物压力下，对抗菌药物产生耐药性，而丧失抗菌作用。抗菌药物只是制止疾病发展和促进康复的外来因素，为宿主（病人）彻底消灭（清除）病原菌，并为最终导致疾病痊愈创造有利条件。应用抗菌药物遇到的困难致病细菌的多样性感染疾病的多态性抗菌药物的庞杂性病人个体的差异性耐药现象的严峻性抗菌药物应用现状高应用率高不合理率高耐药发生率高失败率高经费开支当前，感染性疾病，特别是耐药菌感染仍然是威胁人类健康的主要疾病，约占全部病人的20%左右。抗菌药物依然是临床上的广泛应用一大类药物。2000年，国家卫生部规定医院应对抗感染药物应用率进行统计，力争控制在50%以下高应用率住院病人应用率在70%∽90%之间者，约占全国医院的60%左右；应用率在50%∽70%之间者，约占全国医院的30%以上；应用率在50%以内者，仅占全国医院的10%以内。门诊病人亦存在高应用率问题某教学医院调查3094张门诊处方，发现有抗菌药物的处方占28.8%（888张）；抗菌药物的金额占全部收费的64.2%。888张处方涉及抗菌药物种数分布1种占44.0%2种占28.4%3种占17.4%≥4种占10.2%据天津市对10所医院5668例社区感染的调查（1997-2000）住院前，86.8%的病人已应用了抗菌药物，其中非处方性使用占54%住院后使用1种抗菌药物者占2%使用2种者占52%其余的使用3种共涉及76种抗菌药物据健康报（2002-7-18）报道，黑龙江省卫生院销售金额前10位药品中，竟有8种是抗菌药物。依次是头孢氨苄，病毒唑，环丙沙星，螺旋霉素，青霉素，头孢拉定和阿莫西林。陕西省的情况类似。前10位中有6种抗菌药物。它们是氨苄西林，复方磺胺甲噁唑，青霉素，阿莫西林，吡哌酸与琥乙红霉素。某综合医院报告该院儿科的应用率80.5%用于治疗者为70.6%经过分析，有用药指征者为31.2%无用药指征者为39.4%用于预防者为29.4%经过分析，有用药指征者为17.3%无用药指征者为12.1%复核后合理用药者占48.5%不合理用药者占51.5%说明，国家卫生部的要求是可以做到的不合理用药的情况国外24%-66%（1978-1996）国内63%（WHO，1993）41.2%（文献报告，1996）高应用率现象的广泛存在，其中应用不合理甚至滥用现象也是相当普遍的。据健康报（2002-09-30）报道，在我国，治疗性用药的滥用，约占40%；预防性用药的滥用，约占50%。高经费开支北京上海广州药费占总住院费50.2%65%55%抗生素药费占总药费26.3%33%40%据北京某大医院调查，抗菌药物费用在1992—1997年的年增长率为37.26%。主要药物花费的前五名（表内数字为占抗菌药物总花费的构成比）类别929394959697头孢菌素类626567635352青霉素类1498111316大环内酯类784586氟喹诺酮类56781110抗真菌药346454888张门诊处方中，抗菌药物金额的分布≤100元占38.0%101∽300元占39.6%301∽1000元占18.2%1000元占4.2%高耐药发生率金黄色葡萄球菌的耐药状况（n=760，1997~2000）1.青霉素：耐药率波动在72.7%~98.1%之间2.苯唑西林：耐药率在45.8%~60.5%间徘徊3.头孢唑林：耐药率呈下降趋势从43.2%降至26.2%4.庆大霉素：耐药率一直在50%上下徘徊5.阿米卡星：耐药率约为庆大霉素一半左右6.环丙沙星：耐药率缓慢上升，从50%升至60%上下7.亚胺培南：耐药率持续处于较低水平多在10%以内（不包括MRSA/MRSE）大肠埃希菌的耐药状况（1992~2001，北京）1.呈上升趋势，并已超过60%的有哌拉西林、环丙沙星与庆大霉素2.耐药率仍低的有头孢他啶（﹤20%）、阿米卡星（﹤15%）与亚胺培南（﹤2%）铜绿假单胞菌的耐药状况（1992~2001，北京）1.耐药率高的是庆大霉素，已接近80%2.耐药率已接近50%的有哌拉西林3.耐药率超过40%的有环丙沙星4.阿米卡星的耐药率只在10%上下5.亚胺培南的耐药率颇低，未超过4%许多文献称，一般地讲，多数医院感染分离株的耐药率高于社区感染分离株。医院内外感染肺炎克雷伯菌的耐药率比较社区感染（n=351）医院感染（n=67）头孢他啶11.626.4舒普深16.230.6庆大霉素18.240.9氨曲南19.856.5头孢噻肟21.654.2头孢哌酮30.864.1摘引自中华医院感染学杂志2003：678-9医院内外感染大肠埃希菌耐药率比较社区感染（n=323）医院感染（n=99）头孢他啶19.835.7舒普深22.238.6氨曲南28.659.7头孢曲松29.363.3头孢噻肟29.456.0头孢哌酮36.471.4优力新65.782.3哌拉西林71.984.2摘引自中华医院感染学杂志2003：678-9如何认识细菌耐药性？每一种抗菌药物投入临床应用之后，均或迟或早地出现了耐药现象。尽管耐药机制不一，不同菌有各自耐药特点，其产生原因并无本质上的差别。基本原因就是广泛、长期应用抗菌药物，细菌承受了巨大的抗菌压力，产生了结构、生理与生化变化而形成具有耐药性的菌株。未能合理应用抗菌药物，使这一问题变得更加复杂。尽管耐药性是一种生物现象，但已成为一个社会问题。它的出现与蔓延，存在许多相关联的因素。它既具有现实紧迫性，又具有广泛性、战略性与全球性。全球化的人口流动，交通的空前发达，加速细菌的扩散（包括耐药菌株的扩散），在国际交往中，无法阻止耐药菌株的扩散。因此，遏制耐药性已成为需要全球共同采取紧急行动的重要问题。任何一个国家或地区，任何一所医院，任何一位医生都不可能独自解决好这一问题。只有共同行动，方能遏制耐药性蔓延。任何人（医务人员、病人）都不能回避这一问题，任何人也不能对这一问题置之不理。环丙沙星也是广泛使用的抗菌药物其耐药现状令人担忧假单胞菌25克雷伯33窄食菌34肠杆菌属42肺链菌43变形杆菌45枸橼酸杆菌45不动菌47沙雷菌50屎肠球菌50粪肠球菌62表葡菌63凝固酶阴性葡萄球菌67大肠菌70金葡菌71（1999-2000年的全国监测资料）亚胺培南-西司他丁的耐药率亦在上升之中克雷伯菌7大肠菌7沙雷菌10肠杆菌属10变形杆菌13肺链菌14枸橼酸菌14不动菌17假单胞菌20表葡菌36粪肠球菌44金葡菌50屎肠球菌75凝酶阴性葡萄球菌75窄食单胞菌93（资料来源同上）危害氨苄西林的耐药率（%）大肠菌90金葡菌89凝固酶阴性葡萄球菌71表葡菌81屎肠球菌67(1999-2000，全国监测资料)氨苄西林对大肠埃希菌的耐药率（%）【广州某医院】2000年2001年ESBLS8379（—）ESBLS9998（+）由于氨苄西林的耐药率如此之高，广州市抗生素耐药研究组，已对葡萄球菌对它的耐药性的情况不再公布。1997年，国家卫生部颁发«关于合理应用抗生素的建议»合理使用抗生素原则，共5条医院内对使用抗生素的管理，共7条合理使用抗生素的几点建议，共13条合理使用抗生素的考核与检查，共1条2000年国家卫生部对抗感染药物应用的管理，规定6项要求；对合理应用原则有5条；对合理应用的建议有7条。见《医院感染管理规范》2001年世界卫生组织公布了《全球遏制抗菌药物耐药的战略》这是一份指导性文件，首次提出了比较全面的纲领性战略。合理用药的四条标准（WHO，2001）费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性形成的可能性降到最低WHO标准的意义放在第一条的是“费用合理”，有极强的针对性与现实性放在第三条是关于不良反应的，也是当前的薄弱环节放在第四条是关于遏制耐药性的，反映了它的紧迫性与战略性合理用药的四个前提条件一、掌握抗菌药物的药理学与临床药理学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度抗菌药物临床应用原则（一）尽早确定病原学诊断（二）依各药的药理学特点，即药效学及药代动力学特点用药（三）用药过程必须注意患者的生理、病理特点，了解并存疾病的现状，和它们对确定用药方案的可能影响，使治疗方案“个体化”，力争最佳疗效（四）对联合用药、预防性用药和局部用药要有章可循（五）像关注疗效一样关注不良反应怎样界定应用“合理”？1.有适应证（细菌感染性疾病）；2.选药有病原学依据和药敏结果；3.经验性治疗，有前人（书本、文献）的、有本单位同事的或有使用者本人的经验，这些经验都是以后经病原学证实的诊断为依据；4.在选药合理的前提下，用药方案充分注意药代学与临床药学的特点；5.充分考虑到病人生理、病理特点与整体状况；6.尽量避免不良反应；7.预防性用药的目的明确（预防什么菌引起什么部位感染为主），方案合理（考虑到以上4、5、6点），有考核效果的客观指标；8.治疗过程中变更方案要有根据，取得疗效要有评价，治疗失败要寻找原因。怎样界定应用“不合理”？有适应征但选药不当，如选用与药敏结果提供的信息相矛盾即为不合理；凭个人局限性经验用药，忽视公认的经验性治疗原则（通常经验性选用其敏感率多宜在75%以上者），亦为不合理；盲目选用广谱抗菌药物，亦为不合理；不按药物本身特点选药（在感染局部，该药不能达到有效浓度），亦为不合理；每次或每日剂量过大或过小，疗程过短或过长，两次给药间隔不当，均为不合理；从不借助病原学方法协助诊断、评价疗效，亦认为不合理；忽视不良反应，亦属于不合理。谨慎对待新上市药（举例）替马沙星因溶血性贫血、低血糖、肾衰与肝毒性等而自行退市曲伐沙星、阿拉沙星被限制使用格帕沙星因心血管事故而撤除市场滥用抗菌药物的表现无用药指征或选用药敏结果已表明耐药的抗菌药物盲目追求广谱新品种，却无临床学和病原学依据虽有用药指征，住院期间不顾是否奏效或失败，却全程或长时间（大于15天）用药用药明显是为了“保险”受制于推销员的“激励”而用药不合理用药的表现一、选药前的基础工作不符合循证医学的要求二、选药方面的不合理表现三、安排“治疗方案”方面的不合理表现四、换药与停用时忽视合理评价五、预防性用药的目的性不明确不合理用药表现（一）表现一：忽视鉴别诊断选药前的基础工作不符合循证医学的要求。对发热性疾病，往往只是简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。发热性疾病病因分析（2796例，1990-1996）构成比（%）感染性疾病41．0肿瘤性疾病18．0风湿性疾病11．9其他疾病14．4病因未明14．7成人“未明热”病因分析国内资料（n=6875）国外资料（n=3175）感染性疾病59．436．0肿瘤性疾病16．419．2风湿性疾病14．713．3其他疾病3．915．5病因未明5．616．0儿童病人发热性疾病的病因分析国外(n=118)国内(n=744)感染性疾病30．063．2肿瘤性疾病17．94．7风湿性疾病37．313．7其他疾病11．05．4伪装热2．5……病因未明9．313．0老年病人发热性疾病病因分析构成比（%）感染性疾病50肿瘤性疾病27风湿性疾病12其他疾病3病因未明8在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右危害1.误诊或漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误（医疗质量）影