抗菌药物的合理选用.

抗菌药物的合理选用合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案机体抗菌药物病原微生物同一病原体可引发多处感染和不同临床症状，同一组织器官可遭受多种病原体感染和出现相应临床表现临床医生需要这二方面的知识才能对具体病人作出符合实际情况的诊断和个休体化的诊疗方案机体从不同角度进行分类生理年龄上：儿童（18岁以下）成人孕妇老人不同免疫状态下免疫力正常免疫力低下对于免疫功能正常的患者，细菌及原虫等毒力较强的菌是主要致病微生物对于免疫功能低下患者，多种条件致病菌以及真菌、病毒均可成为重要致病菌，尤其是病毒和真菌，越来越成为主要的致病及死亡原因。各种细菌包括革兰阴性和革兰阳性菌以及真菌、病毒及其他致病微生物或寄生虫如卡氏肺孢菌、结核杆菌、支原体、衣原体等均可成为免疫功能低下患者的致病菌中枢感染（化脓性脑膜炎）皮肤、软组织、淋巴组织细菌感染眼部感染耳鼻咽喉感染和颈深部感染呼吸系统感染（CAP和HAP等)心血管系统感染(感染性心内膜炎）消化系统感染（急性胃肠炎，胆道感染，肝脓肿等）泌尿系感染妇产科感染骨关节感染败血症各器官系统微生物感染病原微生物（细菌）革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌致病菌条件致病菌条件致病菌／机会致病菌致病条件：１.寄居部位的迁移；２.机体免疫功能低下；３.菌群失调(dysbacteriosis)——某种原因使机体某部位的正常菌群中各细菌的比例关系发生大幅度改变，这种现象称菌群失调。由此引起的临床表现称菌群失调症阳性菌分类葡萄球菌金黄色葡萄球菌（MRSA)凝固酶阴性葡萄球菌（表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，人葡萄球菌等链球菌：肺链，草链，化脓性链球菌等(PRSP)肠球菌：粪肠球菌及屎肠球菌等(VRE)其它阴性菌肠杆菌科埃希菌属（大肠杆菌等）克雷伯菌属（肺炎克雷伯菌等）沙门菌属（伤寒，副伤寒甲、乙、丙等）志贺菌属（痢疾，福氏等）肠杆菌属（阴沟杆菌等）沙雷菌属（粘质沙雷菌等）变形杆菌（普通变形杆菌、奇异变形杆菌等）其它非发酵菌假单胞菌属（铜绿、荧光、恶臭、洋葱等）不动菌属（醋酸钙、洛菲、溶血、鲍曼不动等）产碱杆菌属（木糖氧化产碱杆菌等）黄杆菌属（脑膜败血性黄杆菌等）嗜麦芽窄食单胞菌其它由质粒介导的2be类-内酰胺酶，主要分解第三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素，甚至第四代头孢菌素，能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，碳青霉烯类抗生素不被分解被-内酰胺酶抑制剂所抑制中国ESBLs以CTX-M型为主产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一SirotD.JAntimicrobChemother.1995;36:19超广谱-内酰胺酶（ESBLs）AmpC酶AmpCβ-内酰胺酶最初是在耐氨苄西林大肠埃希菌中发现的一种β-内酰胺酶，并且根据其耐药性而命名。属于Bush分类中的1类酶及Ambler分类中的C类酶。是染色体介导的头孢菌素酶，能水解第三代头孢菌素，不能水解第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素。不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但能被氯唑西林抑制。临床抗菌药物β-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类四环素类糖肽类其他类抗生素（磷霉素，林可霉素，克林霉素等）浓度依赖性抗菌药物→与血药峰浓度有关喹诺酮类氨基糖苷类四环素克拉霉素阿奇霉素甲硝唑措施：增加药物剂量时间依赖性抗菌药物→与T＞MIC有关β-内酰胺类天然大环内酯类（红霉素）糖肽类林可霉素利奈唑胺措施：①增加给要频率；②延长给给药时间或持续给药区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素“时间依赖型”抗生素：定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间它已成为临床疗效的重要因素关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于MIC的时间％(％TMIC值)％TMIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋40％～50％的有效血药浓度时间％TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，β－内酰胺类抗生素的％TMIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：⑴采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）⑵低剂量多次给药⑶持续静脉给药⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗“浓度依赖型”抗生素：定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性给药方案时间依赖性浓度依赖性PAE半衰期青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:亚胺培能美絡培能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类：拉氧头孢三种酶抑制剂的比较抑酶谱抑酶强度稳定性诱导细菌产酶的作用克拉维酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋他唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋王睿等．β-内酰胺酶抑制剂研究进展．中华临床医药，2001；2（1）：8-10二、氨基糖苷类特点：抗菌谱广，为静止期的杀菌剂主要作用于G-菌，对铜绿假单胞菌亦有显著作用对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障，具有耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用具有较持久的抗生素后效应，每日一次给药即可品种庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大观霉素新品种阿司米星、异帕米星、阿贝卡星等三、大环内酯类抗生素阿奇霉素（Azithromycin）“希舒美片、抒罗康冲剂、尤尼克片、维宏、赛奇颗粒剂、洛奇针及胶囊、瑞奇针、瑞琦霖针、齐宏针、欣匹特针、泽奇、欣匹特、瑞琦霖、其仙、舒美特”为新的大环内亚脂类一氮环内酯类第一个品种抗菌作用较广，近来发现治疗隐孢子虫及弓形虫所致的感染，也有较佳的疗效半衰期长（组织半衰期为68h），组织浓度高为其特点，３天服药的抗菌水平可持续10天剂量0.5g，每日一次口服，连服３日干混悬剂适用于小儿患者，３岁以下每日10mg/kg，3-8岁为200mg／日，9-12岁为300mg／日，13-15岁为400mg／日，单次口服３天新大环内酯类特点对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用增强生物利用度提高，半减期长，每日1次给药适应证：覆盖CAP常见病原菌包括流感嗜血杆菌克拉霉素、阿奇霉素，鸟分枝杆菌感染克拉霉素，幽门螺杆菌感染不良反应发生率低，尤其是胃肠道反应明显低四、喹诺酮类第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星、左氧氟沙星第四代：新喹诺酮类（newerquinolones）加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、普卢利沙星喹诺酮类共同特点抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其对GNB具有强大抗菌活性体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗新喹诺酮类特点对G+C作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属具良好抗菌活性对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体作用增强加替沙星、莫西沙星等增强了对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性半衰期长（7～14h），每日1次给药四、喹诺酮类药物莫西沙星“拜复乐”轻度肝功能异常（Child-PughA，B）的患者不必调整莫西沙星的剂量，任何程度的肾功能受损的病人均不必调整莫西沙星的剂量几乎无光敏反应400mg，1日1次口服，亦可静脉滴注四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、地美环素、多西环素、米诺环素、美他环素、替加环素等具有共同的氢化骈四苯的基本母核，通过阻止氨基酰tRNA进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成四环素类抗生素的抗菌谱广，能抑制包括G+和G－菌，还有如衣原体、支原体、立克次体及原虫（原生性寄生虫）等非典型性微生物的生长外排泵和核糖体保护导致四环素类耐药五、其他类抗生素磷霉素（Phosphonomycin）是化学合成的广谱抗生素，“福赐美仙、复美欣”作用于细菌细胞壁合成的早期，为一种杀菌剂对金葡菌、大肠埃希菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有相当疗效大肠埃希菌每日口服2-4g，重者可用4-16g，肌注或静滴林可霉素类特点：抗菌谱窄对金葡菌等G+C菌具抗菌作用对厌氧菌具良好作用在胆汁、骨与骨髓中浓度较高克林霉素口服吸收完全不良反应较少，偶可引起伪膜性肠炎品种克林霉素、林可霉素糖肽类特点：主要作用于各种G＋菌包括耐药金葡菌、肠球菌体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性品种：去甲万古霉素、万古霉素适应证：金葡菌（包括MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎糖肽类万古霉素（Vancomycin）“稳可信，来可信”有一定耳毒性和肾毒性，静滴过快时可引起上半身潮红，血压下降等（红人综合症）成人剂量为1-2g/日，儿童每日20-40mg/kg，分２次静滴去甲万古霉素与万古霉素相仿成人每日剂量0.8-1.6g，分２次静滴糖肽类替考拉宁（Teicoplanin）壁霉素，“他格适”，为新的糖肽类抗生素不良反应比万古霉素小口服每次200mg，每日2-4次。肌注或静脉给药，一般成人首次400mg，以后每日200-400mg恶唑烷酮类利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，对万古霉素耐药革兰阳性菌也有效，对厌氧菌亦具抗菌活性长期使用可引起可逆性视神经病变及不可逆性外周神经病变既有针剂也有片剂，针剂成人600mgQ12h，连续用药不得超过２８天口服吸收良好选用原则有无指征应用抗菌药物选用的品种及给药方案是否正确、合理体外是否敏感有效的组织浓度葡萄球菌感染治疗葡萄球菌β-内酰胺酶（-）β-内酰胺酶（+）首选青霉素G（仅5%左右的菌株）耐酶青霉素mecA基因：复合青霉素（-）一代头孢二代头孢万古霉素、替考拉宁去甲万古霉素利福平、磷霉素mecA基因：氧氟沙星、环丙沙星（+）阿米卡星、奈替米星SMZco、米诺环素等首选首选次选MRSA的抗菌治疗糖肽类抗生素是迄今唯一单独使用有效药物万古霉素替考拉宁（稳可信）（他格适）替考拉宁可以iv或im用药，可以推注(约5分钟)万古霉素只能iv用药，不可静脉推注万古霉素替考拉宁0.5-1.0q12h400mgqd0.5q6-8hor6mg/Kg/dqd糖肽类与绝大多数抗生素联合具有协同和相加作用：利福平、磷霉素、阿贝卡星、米诺环素、SMZco、氨苄西林/舒巴坦肺炎链球菌感染的抗菌治疗PSSP(penicillin-suscep