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抗菌药物临床合理应用姜兵2015年7月29日011年世界卫生日(72011年世界卫生日(4月7日)主题我国监控制度及措施2004年《抗菌药物临床应用指导原则》2009年《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年《抗菌药物临床应用管理办法》2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案2013年卫生部：关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知国家卫生计生委办公厅关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平2015年山西省临床合理用药专项整治活动《抗菌药物临床应用指导原则》的主要内容规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则预防性应用的基本原则在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则《抗菌药物临床应用指导原则》的主要内容明确了抗菌药物临床应用的管理规定明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物《抗菌药物临床应用指导原则》的主要内容详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应症及注意事项。《抗菌药物临床应用指导原则》的主要内容规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。38号文件以严格控制I类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制101010一、以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点医疗机构要重点加强Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。Ⅰ类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时。111111二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。三、严格执行抗菌药物分级管理制度医疗机构要按照《抗菌药物临床应用指导原则》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。医师在临床使用“特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。121313四、抗菌药物临床应用预警机制（一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。（二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。（三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。（四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。《抗菌药物临床应用管理办法》明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任人。明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务。提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用，有效遏制细菌耐药。抗菌药物控制指标住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。使用特殊使用抗菌药物药敏试验率≥80%使用限制使用抗菌药物药敏试验率≥60%卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值2011年4月ATCEnglish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素Ⅴ片0.125g片片剂0.125g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素Ⅴ片0.25g片片剂0.250g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂0.5g支注射剂0.500g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊0.250g克1.0g抗菌药物治疗应用基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物住院病人：用药前，先培养。危重患者：先经验治疗。按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药抓住抗菌药物最突出的特点，结合PK/PD选药品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物遵循指南推荐用药原则参照细菌流行病学特点选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦。了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要。药物的不良反应包括：毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等。不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关。不良反应的程度可分为轻、中或重度。遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案。根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性。关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同。选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物。经验性抗感染治疗时显得尤为重要给药剂量：重症感染（败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染：高限单纯性下尿路感染：低限给药途径：轻症感染可接受口服给药者：口服给药重症感染、全身性感染：序贯疗法治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。溶媒选择：溶媒pH值与药物稳定pH值溶解备用时间：使用前溶解，溶解后即用。注意避光：紫外灯和臭氧发生器不予其他药品同瓶混合滴注，特别是与中药注射剂。给药次数：兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD）理论剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics药动学Pharmacodynamics药效学抗菌药物的药动学与药效学药代动力学（Pharmacokinetic，PK）经典定义：是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，A.D.M.E。DistributionOralIngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV药动学基本参数吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结合率、血药浓度……分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、组织药物浓度……清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）……药效动力学（Pharmacodynamic,PD）定义：是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：MIC、MBC、PAE等药效动力学参数最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。MIC和MBC参数的不足：反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程。血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式：1.时间－依赖性(Time-dependent)如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等2.浓度－依赖性(Concentration-dependent)如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究时间依赖性抗生素特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间。超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数。-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环。浓度依赖性抗生素特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。浓度依赖性抗生素特点低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药