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抗血小板治疗与消化道出血神经内科丁菁目录抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨主要抗血小板治疗药物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁西洛他唑摄取缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证明氯吡格雷预防缺血性卒中优于阿司匹林ESPS2研究证明阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效优于阿司匹林全球规模最大的IS二级预防试验:PRoFESS发表，证明氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效相当1996年2008年2014年新型抗血小板药Vorapaxar获得FDA批准，但因其出血风险被禁用于卒中/TIA/ICH史患者英国最新文章证实氯吡格雷对所有缺血性卒中患者疗效均优于阿司匹林2010年CSPS2研究证明西洛他唑预防IS疗效与阿司匹林相当MATCH研究证明氯吡格雷+阿司匹林不优于氯吡格雷2004年阿司匹林相关循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性1.RuthM.,etal.CurrNeurolNeurosciRep(2013)13:327US阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UKTIA研究DutchTIA研究ATC研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究ATCFASTERCHANCESAMPPRIS氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究研究名称研究类型研究时间研究药物主要结果PRoFESS1随机、双盲、2×2析因试验2008阿司匹林+缓释双嘧达莫，氯吡格雷两组疗效（卒中复发，卒中、心梗及血管性死亡复合事件）相当；氯吡格雷出血风险更低CASISP2前瞻性随机双盲研究2008西洛他唑，阿司匹林西洛他唑疗效不劣于阿司匹林，不增加出血风险；但西洛他唑组停药率更高，头痛、头晕、心动过速发生率更高CSP23前瞻性随机双盲研究2010ASOP45年回顾性研究2011氯吡格雷，阿司匹林氯吡格雷较阿司匹林显著提高缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率台湾研究5真实世界回顾性队列研究2014氯吡格雷，阿司匹林对于正在服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者服用氯吡格雷较阿司匹林显著降低不良事件风险，颅内出血风险更低丹麦全国队列研究6真实世界回顾性队列研究2015氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林（ASA）+缓释双嘧达莫（DP）氯吡格雷与ASA+DP无显著差异；与ASA+DP相比，ASA显著增加卒中和出血风险；与ASA相比，氯吡格雷显著降低卒中和出血风险100.16.002.0331.NEnglJMed2008;359.2.LancetNeurol.2008;7(6):494-9.3.LancetNeurol2010;9(10):959-9684.MilionisHJ,etal.ArchMedRes,2011;42(6):443-4505.BMJOpen2014;4:e0066726.BMCNeurology(2015)15:225各国指南一致推荐：抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的重要组成部分1.Stroke2014;45(7):2160-236;2.IntJStroke.2015;10(3):282-91;3.中华神经科杂志2015;48(4):258-2734.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20085.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010他汀类药物降压药物抗血小板药物ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*100.16.005.003抗血小板治疗需要长期坚持，才能最大程度降低卒中复发风险*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响卒中复发再住院风险减少73%坚持抗血小板治疗vs.未坚持治疗*P0.0004CurrMedResOpin.2010;26(5):1023-309100.16.005.0042010ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观，抗血小板治疗依从性不高中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降WeiJW,etal.Stroke,2010;41(5):967-974ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄≥15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估63%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降压抗血小板降脂住院期间卒中后3个月卒中后12个月治疗患者比例*P0.001******100.16.005.0052010ChinaQUEST研究：医生不处方是停止抗血小板药物治疗的主要原因52%医生不处方19%病人拒绝使用12%医生未考虑使用4%药物不良反应4%药物禁忌7%其他未指出病人无法支付WeiJW,etal.Stroke,2010;41(5):967-974100.16.005.006在我国，消化道出血史是医生对非心源性卒中患者不处方抗血小板药物的主要原因之一2011.3.1-3.31在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板药物的主要原因。中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未应用抗血小板药物37.50%62.50%0%10%20%30%40%50%60%70%未使用抗血小板药物使用抗血小板药物所占比例王林玉.中国实用神经疾病杂志.2013;16(23):29-31P0.0001100.16.005.007抗血小板药物是一柄“双刃剑”,一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡。阿司匹林胃肠不良反应的发生机制PGE2合成粘膜供血粘液合成与分泌碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放正常胃粘膜氯吡格雷不良反应机理NSAIDs/ASA相关胃肠道损害上消化道小肠大肠食管炎?溃疡溃疡粘膜下出血点狭窄狭窄糜烂隔膜憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔多发、无痛、可以溃疡出血或穿孔为首发症状抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项目胃肠道出血是抗血小板药物的主要不良反应4.70%3.10%1.10%0%1%2%3%4%5%阿司匹林1200mg/天阿司匹林300mg/天安慰剂胃肠道出血患者比例1.FarrellB,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1991;54(12):1044-54.2.TheDutchTIATrialStudyGroup.NEnglJMed1991;325:1261-1266一项随机双盲研究，从1979年~1985年，总计纳入2435例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林1200mg/天组（n=815），阿司匹林300mg/天组（n=806），安慰剂组（n=814）。主要研究终点为严重血管性事件和死亡事件。研究结果显示，阿司匹林1200mg/天组与阿司匹林300mg/天组未见明显差异。P=NS40.00%43.40%0%10%20%30%40%50%阿司匹林30mg/天阿司匹林283mg/天胃肠道出血占主要出血性并发症患者比例P=NS使用阿司匹林的患者易发生胃肠道出血1胃肠道出血是主要的出血性并发症2一项随机双盲d对照研究，总计纳入3131例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林30mg/天组（n=815），阿司匹林283mg/天组（n=1555），安慰剂组（n=1576）。主要研究终点所有血管性死亡、非致命性卒中、非致死性心肌梗死的发生率。研究结果显示，阿司匹林30mg/天组与阿司匹林283mg/天组未见明显差异。100.16.005.008中国患者因胃肠道出血住院占所有药物不良反应住院的36.8%36.80%24.60%8.90%3.50%14%0%5%10%15%20%25%30%35%40%胃肠道出血低血糖心血管不良事件皮疹其他患者比例36.80%5.90%13.20%0%5%10%15%20%25%30%35%40%中国耶路撒冷柏林患者因胃肠道出血住院比例因胃肠道出血住院为我国主要的药物不良反应1因胃肠道出血患者住院率，中国高于其他地区1221.THOMASY.K,etal.Pharmacoepidemiology&DrugSafety1995,4(3):165-1702.M.Levy,etal.EurJClinPharmacol.1980;17(1):25-31.1992年10月至1993年2月，总计纳入925例患者，旨在研究药物相关问题导致住院的重要性。研究结果显示，88例患者（9.5%）住院的主要原因是药物相关问题。其中，57例患者为药物不良反应，22例为药物中毒，9例为不遵医嘱或不恰当的减少剂量导致的治疗失败。一项比较研究，旨在比较耶路撒冷和柏林两个地区患者住院与药物相关问题之间的关联，耶路撒冷地区总计2499例患者入组，柏林地区总计2933例患者入组，总计纳入925例患者。100.16.005.009胃肠道出血的患者脑卒中复发风险也显著增高3.5%14.0%0%2%4%6%8%10%12%14%16%无胃肠道出血患者胃肠出血患者卒中复发比例P=0.0001O'DonnellMJ,etal.Neurology2008;71:650-655一项加拿大研究，总计纳入6853例急性缺血性卒中患者，旨在研究急性缺血性卒中后胃肠道出血的发生率、危险因素和临床临床预后。100.16.005.010为什么胃肠道出血的患者脑卒中复发风险更高？作者在原文分析可能的作用机制：胃肠道大出血后的血流动力学变化是缺血性卒中重要的决定因子胃肠道大出血发生后，停用抗栓药物也显著增加了缺血性卒中复发风险出血会导致血小板和凝血反应激活，从而引发前血栓状态，从而增加血栓性事件发生风险O'DonnellMJ,etal.Neurology2008;71:650-655100.16.005.011所以，必须重视缺血性卒中胃肠道出血风险的评估，并给予适当的预防和治疗！出血是抗血小板临床治疗上最常见的药物不良事件。临床医生需要评估患者出血风险增加的证据，如有出血性疾病史、胃肠道出血、和/或溃疡。RobertGuthrie.AdvTher.2011;28(6):473-82