抗血管生成治疗NSCLC新策略.

江苏省人民医院束永前2014-11-22抗血管生成治疗NSCLC新策略回到目录内容曾经–晚期NSCLC治疗的现状与思考现在–抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来–不同抗血管药物的未来发展内容曾经–晚期NSCLC治疗的现状与思考现在–抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来–不同抗血管药物的未来发展历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈StudyDrugsPts%,/St.IV%/ORRMST%/1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638JMDBCis/Gem8637628.210.341.9Cis/Pem8627630.610.343.5Tax:泰素,Gem:健择,Txt:泰索帝,Vnr:诺维本8-10月30-40%20~30%ORRw/TKI(%)DCRw/TKI(%)MedianPFS(mos)PFSHR(95%CI)1.Zhouetal.ESMO2010;2.Moketal.NEJM2009;3.Leeetal.WCLC2009;4.Mitsudomietal.LancetOncol2010;5.Maemondoetal.NEJM2010；6.WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.OPTIMAL1IPASS2WJTOG34054NEJ0025EURTAC82.996.313.10.16(0.10–0.26)54.59.70.37(0.25–0.54)71.291.79.50.48(0.36–0.64)62.193.18.40.33(0.20–0.54)73.789.510.80.30(0.22–0.41)n=82n=173n=132n=86n=114TKI药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破LUX-Lung666.992.611.00.28(0.20–0.39)n=364内容曾经–晚期NSCLC治疗的现状与思考现在–抗血管生成药物的作用机制及联合用药未来–不同抗血管药物的未来发展回到目录抗血管生成药物是否能对NSCLC非鳞患者疗效整体提升？——从肿瘤血管微环境谈起Kooetal.JClinOncol2012血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存病人生存率(%)Time(months)012243648607284VEGF-A-negativetumours‡(n=39)VEGF-A-positivetumours‡(n=46)Nakashima,MedSciMonit2004‡IntratumoralVEGF-AexpressionmeasuredbyIHC100806040200p=0.0002与传统治疗相比，贝伐珠单抗通过多项作用从而提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM20066.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes200511.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol200215.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs201019.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10延长PFS及OS11肿瘤血管正常化使血管的排列、大小和功能正常化11回到目录抗血管生成治疗的临床疗效及安全性化疗联合贝伐珠单抗:2项III期研究的设计Sandler，NEJM2006;Reck，JCO2009PDPDPD安慰剂(15mg/kg)+CGx6贝伐珠单抗(15mg/kg)3周一周期+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)3周一周期+CGx6(n=345)CPx6(n=444)PDPDE45991AVAiL2初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)3周一周期+CPx6(n=434)安慰剂(7.5mg/kg)+CGx62211BevBevBev初治IIIB、IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=1，043)随机(n=347)CP=卡铂/紫杉醇CG=顺铂/吉西他滨主要目的：OS主要目的：PFS安慰剂化疗联合贝伐珠单抗:显著改善缓解率Sandler，NEJM2006;Reck，JCO2009E4599vsAVAIL研究：贝伐联合化疗PFS结果1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10DurationofPFS(months)0612182430ProbabilityofPFSBev15mg/kg+CPCPPFSinE4599HR=0.66p0.001MedianPFSBev15mg/kgPFSinAVAiLDurationofPFS(months)0612182430Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CGHR=0.75p=0.003MedianPFSBev7.5mg/kgHR=0.82p=0.03MedianPFSBev15mg/kg1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Sandler,NEJM2006;Reck,JCO2009E4599:贝伐联合化疗OS结果06121824303642时间(月)OS评价E4599全组人群CP(n=444)Bevacizumab15mg/kg+CP(n=434)HR(95%CI)0.79(0.67–0.92)pvalue0.003MedianOS(months)10.312.312.32months1.00.80.60.40.2010.3Sandler,NEJM2006安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂+安慰剂d13周方案,n=1381:1进展主要终点:PFS–通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界≤0.83）**进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOGPS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药一项来自中国的III期研究：BEYOND设计CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.一项来自中国的III期研究：BEYOND疗效OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性–低VEGF-A水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34(95%CI0.22–0.53)–低sVEGFR-2水平的HR为0.37(95%CI0.24–0.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40(95%CI0.26–0.62)CI=置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95%CI)54%(45.4–62.9)26%(19.2–34.8)P值0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.3–97.7)89%(81.8–93.3)中位缓解时间，月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.HR=0.40(95%CI:0.29–0.54)p0.0001PFSestimate05101520Time(months)1.00.80.60.40.206.59.2CP+placeboplaceboCP+BevBevZhou,etal.WCLC2013BEYOND研究全组人群PFSPFSBEYOND研究全组人群安全性分析未观察到新的安全性信号中位用药周期：贝伐珠单抗组为11.0；安慰剂组为8.0中位剂量强度：贝伐珠单抗组为96.8%；安慰剂组为96.0%事件，n(%)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=141)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)3级以上AE94(67.0)81(61.0)严重AE19(13.0)17(13.0)因研究药物相关AE导致的治疗中止26(18.4)20(15.0)治疗相关死亡3(2.2)1(0.8)AE=不良事件CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.贝伐联合化疗显著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中国）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––BEYONDBev+Carbo/Pac5495MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565